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4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Les facteurs de risque de toxicité du cyclophosphamide et des séquelles décrites ci-dessous et dans d'autres sections peuvent constituer des contre-indications si le cyclophosphamide n'est pas utilisé pour le traitement d'une affection mortelle. Dans ces situations, une évaluation individuelle du risque et des avantages attendus est nécessaire. AVERTISSEMENTS Myélosuppression, immunosuppression, infections  Le traitement au cyclophosphamide peut entraîner une myélosuppression et une suppression considérable des réponses immunitaires.  La myélosuppression induite par le cyclophosphamide peut causer leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie (associées à un risque accru d'hémorragies) et anémie.  Une immunosuppression grave a entraîné des infections très graves, parfois mortelles. Des cas de septicémie et de choc septique ont également été signalés. Les infections rapportées avec le cyclophosphamide sont, entre autres : pneumonies, ainsi que d'autres infections bactériennes, mycosiques, virales, protozoaires et parasitiques.  Des infections latentes peuvent être réactivées. Cette réactivation a été rapportée pour différentes infections bactériennes, mycosiques, virales, protozoaires, et parasitaires.  Les infections doivent être traitées de façon appropriée.  Une prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas de neutropénie, à la discrétion du médecin traitant.  En cas de fièvre neutropénique, l'administration d'antibiotiques et/ou d'antimycotiques est nécessaire.  Le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence, voire abandonné, chez les patients souffrant d'insufisance grave de la fonction médullaire et chez les patients souffrant d'immunosuppression grave.  Sauf si indispensable, le cyclophosphamide ne doit pas être administré aux patients dont la numération leucocytaire est inférieure à 2 500 cellules/microlitre (cellules/ mm3 et/ou une numération plaquettaire inférieure à 50 000 cellules/microlitre (cellules/mm3 ).  Il se peut que le traitement au cyclophosphamide ne soit pas indiqué, ou doive être interrompu, ou que la dose doive être réduite, chez les patients qui ont ou développent une infection grave.  En principe, la baisse de la numération leucocytaire et thrombocytaire dans le sang périphérique et le temps nécessaire à la récupération peuvent augmenter si la dose de cyclophosphamide augmente.  Le nadir de la numération leucocytaire et thrombocytaire est généralement atteint dans le courant de la semaine 1 ou 2 du traitement. La moelle osseuse récupère relativement vite, et les numérations sanguines périphériques se normalisent, en règle générale, après environ 20 jours.  Une myélosuppression grave est fort probable, en particulier chez les patients ayant été préalablement ou concomitamment traités par chimiothérapie et/ou radiothérapie.  Un suivi hématologique strict de tous les patients est nécessaire pendant le traitement.  Une numération leucocytaire doit être effectuée avant chaque administration et régulièrement pendant le traitement (à intervalles de 5 à 7 jours au début du traitement, et tous les 2 jours si la numération chute en dessous de 3 000 cellules/microlitre (cellules/mm3)).  La numération plaquettaire et le taux d'hémoglobine doivent être mesurés avant chaque administration et à intervalles appropriés après administration. Toxicité rénale et des voies urinaires  Cystite hémorragique, pyélite, urétérite et hématurie ont été signalées avec la thérapie au cyclophosphamide. Le développement d'ulcération/nécrose, fibrose/contraction de la vessie et d'un cancer secondaire est possible.  L'urotoxicité peut nécessiter une interruption du traitement.  La cystectomie peut devenir nécessaire en cas de fibrose, saignement ou malignité secondaire.  Des cas d'urotoxicité mortelle ont été rapportés.  L'urotoxicité peut survenir avec un usage à court terme ou à long terme du cyclophosphamide. Des cas de cystite hémorragique après administration d'une dose unique de cyclophosphamide ont été rapportés.  Une radiothérapie ou un traitement au busulfan, antérieur ou concomitant, peut augmenter le risque de cystite hémorragique induite par le cyclophosphamide.  En général, la cystite est initialement abactérienne. Une colonisation bactérienne secondaire est possible.  Avant le début du traitement, il est nécessaire d'exclure ou de corriger toute obstruction des voies urinaires (voir rubrique 4.3).  Le sédiment urinaire ainsi que la créatinine sérique doivent être contrôlés régulièrement à la recherche d'érythrocytes et d'autres signes d'uro/néphrotoxicité.  Le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout, chez les patients souffrant d'infections actives des voies urinaires.  Un traitement approprié au mesna et/ou une forte hydratation pour forcer la diurèse peut réduire considérablement la fréquence et la gravité de la toxicité vésicale. Il est important de veiller à ce que les patients vident leur vessie régulièrement.  L'hématurie se résout généralement en quelques jours après l'arrêt du traitement au cyclophosphamide, mais elle peut persister.  En général, il faut arrêter la thérapie au cyclophosphamide dans les cas de cystite hémorragique grave.  Le cyclophosphamide a également été associé à la néphrotoxicité, y compris la nécrose tubulaire rénale.  Une hyponatrémie associée à une hausse de l'eau corporelle totale, une intoxication aigüe par l'eau, et un syndrome associé au SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique) ont été rapportés en association avec l'administration de cyclophosphamide. Des cas mortels ont été rapportés. Cardiotoxicité, usage chez les patients souffrant de maladies cardiaques  Des cas de myocardite associée ou non à une péricardite, pouvant être accompagnés d'épanchements péricardiques et de tamponnades cardiaques importantes, ont été rapportés avec la thérapie au cyclophosphamide et ont entraîné des insuffisances cardiaques congestives graves, parfois mortelles.  Un examen histopathologique a révélé principalement une myocardite hémorragique. Cas d'hémopéricarde secondaires à la myocardite hémorragique et nécrose du myocarde.  Des cas de toxicité cardiaque aigüe ont été signalés après une dose unique de moins de 20 mg/kg de cyclophosphamide.  Après une exposition à des schémas de traitement comprenant du cyclophosphamide, on a rapporté des cas d'arythmie supraventriculaire (y compris flutter et fibrillation auriculaire), ainsi que des cas d'arythmie ventriculaire (y compris des cas de prolongation grave de l'intervalle QT associée à une tachyarythmie ventriculaire) chez des patients avec et sans autres signes de cardiotoxicité.  Le risque de cardiotoxicité du cyclophosphamide peut être accru, par exemple après de fortes doses de cyclophosphamide, chez des patients d'un âge avancé et chez des patients qui ont subi auparavant une radiothérapie de la région cardiaque et/ou qui ont reçu un traitement antérieur ou concomitant avec d'autres agents cardiotoxiques. Voir rubrique 4.5.  Une prudence particulière est requise chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité et chez les patients souffrant de maladies cardiaques préexistantes. Toxicité pulmonaire  Des cas de pneumonite et de fibrose pulmonaire ont été rapportés pendant et après le traitement au cyclophosphamide. Des maladies veino-occlusives des poumons et d'autres formes de toxicité pulmonaire ont également été rapportées. Une toxicité pulmonaire entraînant une insuffisance respiratoire a été rapportée.  Alors que l'incidence de toxicité pulmonaire associée au cyclophosphamide est faible, le pronostic pour les patients affectés est mauvais.  Les pneumonites à apparition tardive (ultérieures à 6 mois après le début du traitement au cyclophosphamide) sont apparemment associées à une mortalité particulièrement élevée. Des pneumonites peuvent apparaître même des années après le traitement au cyclophosphamide.  Une toxicité pulmonaire aigüe a été rapportée après une dose unique de cyclophosphamide. Tumeurs secondaires  Comme avec toute thérapie cytotoxique, le traitement au cyclophosphamide implique un risque de tumeurs secondaires et des états précancéreux comme séquelles tardives.  Le risque d'un cancer des voies urinaires, ainsi que le risque d'altérations myélodysplasiques, évoluant partiellement en leucémies aigües, est accru. D'autres tumeurs malignes rapportées après l'usage de cyclophosphamide ou de schémas incluant du cyclophosphamide sont, entre autres, des lymphomes, des cancers de la thyroïde et des sarcomes.  Dans certains cas, la deuxième tumeur maligne primitive se développe plusieurs années après l'arrêt du traitement au cyclophosphamide. Une tumeur maligne a également été rapportée après une exposition in utero.  Le risque de cancer de la vessie peut être réduit considérablement par la prévention de cystites hémorragiques. Maladie veino-occlusive du foie  Des cas de maladie veino-occlusive hépatique (VOLD – Veno-Occlusive Liver Disease) ont été rapportés chez des patients recevant du cyclophosphamide.  Un régime cytoréducteur en préparation d'une greffe de moelle osseuse composé de cyclophosphamide en combinaison avec une irradiation globale, du busulfan, ou d'autres agents a été identifié (voir rubrique 4.5) comme un risque majeur pour le développement de VOLD. Après une thérapie cytoréductrice, le syndrome clinique se développe typiquement 1 à 2 semaines après la greffe et est caractérisé par un gain de poids soudain, une hépatomégalie douloureuse, ascite, et hyperbilirubinémie/jaunisse.  Toutefois, des cas de VOLD qui se développent progressivement ont également été rapportés chez des patients recevant de faibles doses immunosuppressives à long terme de cyclophosphamide.  Un syndrome hépatorénal et une insuffisance organique multiple peuvent se développer comme complication d'une VOLD. Des cas de VOLD mortels associés au cyclophosphamide ont été rapportés.  Les facteurs de risque pouvant prédisposer un patient au développement d'une VOLD suite à une thérapie cytoréductrice à forte dose sont, entre autres : – perturbations préexistantes de la fonction hépatique, – radiothérapie antérieure de l'abdomen, et – un faible score de performance. Génotoxicité Le cyclophosphamide est génotoxique et mutagène, dans les cellules somatiques et dans les cellules germinales mâles et femelles. Les femmes ne doivent donc pas tomber enceintes et les hommes ne doivent pas procréer pendant la thérapie au cyclophosphamide et au cours des 6 mois qui suivent la fin de la thérapie.  Des données animales indiquent qu'une exposition des oocytes pendant le développement folliculaire peut produire une baisse du nombre d'implantations et de grossesses viables, et un risque accru de malformations. Cet effet doit être pris en considération dans les cas de fécondation in vitro ou de grossesse voulue après l'arrêt de la thérapie au cyclophosphamide. La durée exacte du développement folliculaire chez l'être humain est inconnue, mais elle peut être supérieure à 12 mois.  Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant ces périodes. Voir également la rubrique 4.6. Effets sur la fertilité  Le cyclophosphamide interfère avec l'oogenèse et la spermatogenèse. Il peut causer une stérilité chez les deux sexes.  Apparemment, le développement de la stérilité dépend de la dose de cyclophosphamide, de la durée de la thérapie et de l'état de la fonction gonadique au moment du traitement.  La stérilité induite par le cyclophosphamide peut être irréversible chez certains patients. Chez les femmes  Une aménorrhée, transitoire ou permanente, associée avec une baisse du niveau d'estrogène et une sécrétion accrue de gonadotrophine, se produit chez une proportion importante de femmes subissant un traitement au cyclophosphamide.  Chez les femmes plus âgées, l'aménorrhée peut être permanente.  Une oligoménorrhée a également été rapportée en association avec un traitement au cyclophosphamide.  Généralement, les filles prépubères traitées au cyclophosphamide développent des caractères sexuels secondaires normaux et ont une menstruation normale.  Des filles traitées au cyclophosphamide pendant la période prépubère ont conçu par la suite.  Les filles traitées au cyclophosphamide qui ont conservé une fonction ovarienne après la fin du traitement ont un risque accru de développer une ménopause précoce (cessation de la menstruation avant l'âge de 40 ans). Chez les hommes  Les hommes traités au cyclophosphamide peuvent développer une oligospermie ou azoospermie, normalement associée avec un accroissement de la sécrétion de gonadotropine, mais une sécrétion normale de testostérone.  La puissance sexuelle et la libido ne sont généralement pas affectées chez ces patients.  Les garçons traités au cyclophosphamide pendant la période prépubère peuvent développer des caractères sexuels secondaires normaux, mais avec un risque d'oligospermie ou d'azoospermie.  Un certain niveau d'atrophie testiculaire est possible.  L'azoospermie induite par le cyclophosphamide est réversible chez certains patients, mais il se peut que la réversibilité ne se produise pas pendant plusieurs années après la fin de la thérapie.  Des hommes rendus stériles temporairement par le cyclophosphamide ont eu des enfants par la suite.  Le traitement chez les hommes peut augmenter le risque d'infertilité irréversible et ils doivent donc être informés sur la possibilité de préserver le sperme avant que le traitement ne soit commencé. Réactions anaphylactiques, sensibilité croisée avec d'autres agents alkylants Des réactions anaphylactiques, y compris des réactions mortelles, ont été rapportées en association avec le cyclophosphamide. Une sensibilité croisée possible avec d'autres agents alkylants a été rapportée. Déficience de la cicatrisation  Le cyclophosphamide peut retarder la cicatrisation normale. PRÉCAUTIONS

• lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens
• myélomes multiples
• leucémies aiguës
• tumeurs solides et leurs métastases. Principalement: cancers pulmonaires à petites cellules, cancers mammaires, cancers ovariens, cancers prostatiques et sarcomes

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Une coadministration ou une administration séquentielle prévue d'autres substances ou traitements qui peuvent augmenter la probabilité ou la gravité des effets toxiques (par le biais d'interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques) nécessite une évaluation individuelle minutieuse des avantages attendus et des risques. Les patients recevant une telle combinaison doivent être suivis de près pour détecter tout signe de toxicité et permettre une intervention rapide. Les patients traités avec du cyclophosphamide et des agents qui réduisent son activation doivent être suivis pour établir une réduction potentielle de l'efficacité thérapeutique et le besoin d'un ajustement de la dose. Les interactions affectant l'action pharmacocinétique du cyclophosphamide et de ses métabolites  L'activation réduite du cyclophosphamide peut altérer l'efficacité du traitement au cyclophosphamide. Les substances qui retardent l'activation du cyclophosphamide sont, entre autres : – Aprepitant – Bupropion – Busulfan: On a rapporté une réduction de la clairance du cyclophosphamide et une prolongation de la demi-vie chez les patients qui reçoivent une dose élevée de cyclophosphamide moins de 24 heures après une dose élevée de busulfan. – Ciprofloxacine : Si administrée avant le traitement au cyclophosphamide (utilisé pour le conditionnement avant une greffe de moelle osseuse), on a rapporté que la ciprofloxacine entraîne une rechute de la maladie sous-jacente. – Chloramphenicol – Fluconazole – Itraconazole – Prasugrel – Sulfonamides – Thiotépa: Une forte inhibition de la bio-activation du cyclophosphamide par la thiotépa en régime de chimiothérapie à forte dose a été rapportée quand la thiotépa est administrée 1 heure avant le cyclophosphamide.  Un accroissement de la concentration des métabolites cytotoxiques est possible avec : – Allopurinol – Hydrate de chloral – Cimétidine – Disulfiram – Glyceraldéhyde – Inducteurs d'enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques humaines (p.ex. enzymes cytochrome P450) : Le potentiel d'induction d'enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques doit être pris en considération en cas de traitement préalable ou concomitant avec des substances connues pour leur pouvoir inducteur d'une activité accrue de tels enzymes, comme la rifampicine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis, les benzodiazépines et les corticostéroïdes. – Inhibiteurs de protéase : l'usage concomitant d'inhibiteurs de protéase peut augmenter la concentration de métabolites cytotoxiques. On a établi que l'utilisation de régimes à base d'inhibiteurs de protéase est associée à une incidence supérieure d'infections et de neutropénies chez les patients recevant cyclophosphamide, doxorubicine, et étoposide (CDE) par rapport à un régime sur base de NNRTI.  Ondansétron On a rapporté des cas d'interaction pharmacocinétique entre l'ondansétron et le cyclophosphamide à forte dose, produisant une réduction de la surface sous la courbe du cyclophosphamide. Interactions pharmacodynamiques et interactions de mécanismes inconnus affectant l'usage du cyclophosphamide L'usage combiné ou séquentiel du cyclophosphamide et d'autres agents de toxicité similaire peut causer des effets toxiques combinés (accrus).  Une hématotoxicité et/ou une immunosuppression accrue peuvent être le résultat d'un effet combiné du cyclophosphamide et de, par exemple : – Inhibiteurs ACE : les inhibiteurs ACE peuvent causer une leucopénie. – Natalizumab – Paclitaxel : Une hématotoxicité accrue a été rapportée lorsque le cyclophosphamide est administré après une perfusion de paclitaxel. – Diurétiques thiazidiques – Zidovudine  Une cardiotoxicité accrue peut être causée par l'effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple – Anthracyclines – Cytarabine – Pentostatine – Radiothérapie de la région cardiaque – Trastuzumab  Une toxicité pulmonaire accrue peut être causée par un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple – Amiodarone – G-CSF, GM-CSF (facteurs de croissance hématopoïétiques) : Les rapports indiquent un risque accru de toxicité pulmonaire chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique incluant le cyclophosphamide et les G-CSF ou GM-CSF.  Une néphrotoxicité accrue peut être le résultat d'un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple – Amphotéricine B – Indométhacine : une intoxication aigüe par l'eau a été rapportée suite à un usage concomitant d'indométhacine.  Accroissement d'autres toxicités – Azathioprine : risque accrue d'hépatotoxicité (nécrose du foie) – Busulfan : on a rapporté une incidence accrue de maladies veino-occlusives du foie et de mucosites. – Inhibiteurs de protéase : incidence accrue de mucosites. Autres interactions  Alcool Une activité antitumorale réduite a été observée chez les animaux ayant des tumeurs en cas de consommation d'éthanol (alcool) et d'administration orale à faible dose concomitante de cyclophosphamide. Chez certains patients, l'alcool peut augmenter les vomissements et nausées induits par le cyclophosphamide.  Etanercept Chez les patients atteints de granulomatose de Wegener, l'addition d'étanercept au traitement standard, y compris le cyclophosphamide, est associée à une incidence accrue de tumeurs cancéreuses solides non�cutanées.  Métronidazole Un cas d'encéphalopathie aigüe a été rapporté chez un patient recevant du cyclophosphamide et du métronidazole. Le lien de cause à effet n'est pas clair. Dans une étude animale, la combinaison de cyclophosphamide et de métronidazole a été associée à une toxicité accrue du cyclophosphamide.  Tamoxifène L'usage concomitant du tamoxifène et de la chimiothérapie peut accroître le risque de complications thrombo-emboliques.  Hydrochlorothiazide La dépression médullaire peut être accentuée par l'administration concomitante de l'hydrochlorothiazide.  (Jus de) pamplemousse Le pamplemousse, contenant un composant qui peut interférer avec l'activation du cyclophosphamide et donc son efficacité, sera déconseillé ainsi que le jus de pamplemousse. Interactions affectant la pharmacocinétique et/ou l'action d'autres médicaments  Bupropion La métabolisation du cyclophosphamide par CYP2B6 peut inhiber la métabolisation du bupropion.  Coumarines Des effets accrus et réduits de la warfarine ont tous deux été rapportés chez des patients recevant warfarine et cyclophosphamide.  Cyclosporine Des concentrations sériques réduites de cyclosporine ont été observées chez des patients qui reçoivent une combinaison de cyclophosphamide et de cyclosporine par rapport aux patients recevant uniquement la cyclosporine. Cette interaction peut causer une incidence accrue de maladies du greffon contre l'hôte.  Relaxants musculaires dépolarisants Le traitement au cyclophosphamide cause une inhibition marquée et persistante de l'activité de cholinestérase. Des apnées prolongées peuvent survenir lors d'un usage simultané avec des relaxants musculaires dépolarisants (p.ex., succinylcholine, suxaméthonium). Si un patient a été traité avec du cyclophosphamide dans les 10 jours d'une anesthésie générale, l'anesthésiste doit être prévenu.  Digoxine, β-acétyldigoxine On a rapporté un affaiblissement de l'absorption intestinale de comprimés de digoxine et de β-acétyldigoxine par le traitement cytotoxique.  Vaccins L'effet immunosuppresseur du cyclophosphamide peut réduire la réaction aux vaccins. L'usage de vaccins vivants peut provoquer des infections induites par le vaccin. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe.  Vérapamil On a rapporté un affaiblissement de l'absorption intestinale de vérapamil administré oralement par le traitement cytotoxique.  Sulfonylurées L'effet hypoglycémiant des antidiabétiques (sulfonylurée) peut être potentialisé.  Barbituriques Endoxan inhibe le métabolisme des barbituriques et peut donc augmenter leurs effets sédatifs.

4.8. Effets indésirables La fréquence des effets indésirables basée sur les données ultérieures à la mise sur le marché est classée comme suit : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 - <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 - <1/100), rare (≥1/10 000 - <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Effets indésirables Classe de systèmes d'organes (SOC) Terme préconisé MedDRA Fréquence Infections et infestations 1 Infections Pneumonie Septicémie Choc septique fréquent Peu fréquent Peu fréquent Très rare Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Leucémie myéloïde aigüe Leucémie aiguë promyélocytaire Syndrome myélodysplasique Tumeurs secondaires Cancer de la vessie Cancer de l'urètre Syndrome de lyse tumorale Rare Rare Rare Rare Rare Rare Très rare Progression de la tumeur cancéreuse sous-jacente Lymphome non hodgkinien Sarcome Carcinome à cellules rénales Cancer du bassinet Cancer de la thyroïde Effet carcinogène sur la descendance Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Affections hématologiques et du système lymphatique Myélosuppression Leucopénie Neutropénie Neutropénie fébrile Thrombocytopénie Anémie Coagulation intravasculaire disséminée Syndrome hémolytique urémique Pancytopénie Agranulocytose Granulocytopénie Lymphopénie Baisse d'hémoglobine Très fréquent Très fréquent Très fréquent Fréquent Peu fréquent Peu fréquent Très rare Très rare Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Affections du système immunitaire Immunosuppression Réaction anaphylactique/anaphylactoïde Réaction d'hypersensibilité Choc anaphylactique Très fréquent Peu fréquent Peu fréquent Très rare Affections endocriniennes Troubles de l'ovulation Réduction du taux d'hormones sexuelles féminines Troubles irréversibles de l'ovulation SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique) Intoxication par l'eau Peu fréquent Peu fréquent Rare Très rare Indéterminée Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie Déshydratation Hyponatrémie Rétention d'eau Hausse de glucose sanguin Baisse de glucose sanguin Peu fréquent Rare Très rare Très rare Indéterminée Indéterminée Affections psychiatriques Confusion Très rare Affections du système nerveux Neuropathie périphérique Polyneuropathie Névralgie Convulsion Dysgeusie Hypogeusie Vertiges Encéphalopathie hépatique Paresthésie Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible Myélopathie Dysesthésie Hypoesthésie Tremblement Parosmie Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Rare Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Encéphalopathie Indéterminée Affections oculaires Vision trouble Détérioration de la vue Conjonctivite *œdème oculaire **Lacrimation accrue Rare Très rare Très rare Très rare Indéterminée Affections de l'oreille et du labyrinthe Surdité Détérioration de l'ouïe Acouphènes Peu fréquent Indéterminée Indéterminée Affections cardiaques Cardiomyopathie Myocardite ***Insuffisance cardiaque Tachycardie Arythmie ventriculaire Arythmie Arythmie supraventriculaire Arrêt cardiaque Fibrillation ventriculaire Angine de poitrine Infarctus du myocarde Péricardite Fibrillation auriculaire Tachycardie ventriculaire Choc cardiogénique Épanchement péricardique Hémorragie du myocarde Insuffisance ventriculaire gauche Bradycardie Palpitation Électrocardiogramme QT prolongé Fraction d'éjection réduite Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Rare Rare Rare Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Affections vasculaires Hémorragies Thrombo-embolie Hypertension Hypotension Embolie pulmonaire Thrombose veineuse Vasculite Ischémie périphérique Flush Rare Très rare Très rare Très rare Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) Fibrose pulmonaire interstitielle chronique Œdème pulmonaire Bronchospasme Dyspnée Hypoxie Toux Troubles pulmonaires non spécifiques Congestion nasale Gène nasale Douleur oropharyngée Rhinorrhée Éternuements Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Maladie veino-occlusive pulmonaire Bronchiolite oblitérante Pneumonie organisée Alvéolite allergique Pneumonite Épanchement pleural Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Affections gastro-intestinales Entérocolite hémorragique Pancréatite aigüe Ascite Ulcération des muqueuses Stomatite Diarrhée Vomissements Constipation Nausée Douleurs abdominales Gène abdominale Inflammation de la glande parotide Hémorragie gastrointestinale Colite Entérite Inflammation caecale Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Fréquent Très rare Fréquent Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Affections hépatobiliaires Troubles de la fonction hépatique Hépatite Maladie veino-occlusive du foie Activation d'hépatite virale Hépatomégalie Jaunisse Hépatite cholestatique Hépatite cytolytique Cholestase Hépatotoxicité avec insuffisance hépatique Bilirubine sanguin accrue Fonction hépatique anormale Hausse du taux d'enzymes hépatiques Rare Rare Très rare Très rare Très rare Très rare Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Affections de la peau et du tissu sous�cutané Alopécie Calvitie Rash Dermatite Syndrome de Stevens-Johnson Nécrolyse épidermique toxique Réactions cutanées graves Décoloration des paumes, ongles, plante des pieds Erythème dans le champ irradié Éruption cutanée toxique Prurit Erythème multiforme Syndrome d'érythrodysesthésie palmo�plantaire Urticaire Cloques Erythème Gonflement facial Hyperhidrose Très fréquent Peu fréquent Rare Rare Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Affections musculo-squelettiques et systémiques Rhabdomyolyse Crampes Sclérodermie Spasmes musculaires Myalgie Arthralgie Très rare Très rare Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Affections du rein et des voies urinaires Cystite Microhématurie Cystite hémorragique Macrohématurie Saignement suburéthral Œdème de la paroi vésicale Inflammation interstitielle, fibrose et sclérose de la vessie Insuffisance rénale Déficience rénale Taux de créatinine sanguin accru Nécrose tubulaire rénale Troubles tubulaires rénaux Néphropathie toxique Urétérite hémorragique Cystite ulcéreuse Contraction de la vessie Diabète insipide néphrogénique Cellules épithéliales atypiques de la vessie dans les urines Azote uréique sanguin accru Très fréquent Très fréquent Fréquent Fréquent Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Affections gravidiques, puerpérales et périnatales Contractions précoces Indéterminée Affections des organes de reproduction et du sein Spermatogenèse déficiente Troubles de l'ovulation **** Aménorrhée ****Azoospermie ****Oligospermie Infertilité Insuffisance ovarienne Oligoménorrhée Atrophie testiculaire Estrogène sanguin réduit Gonadotrophine sanguin accru Fréquent Peu fréquent Rare Rare Rare Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Affections congénitales, familiales et génétiques Mort intra-utérine Malformation fœtale Retard de croissance fœtale Toxicité fœtale Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fièvre Frissons Asthénie Fatigue Malaise Inflammation des muqueuses Douleurs thoraciques Maux de tête Douleurs Insuffisance d'organes multiples Très fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Rare Très rare Très rare Très rare

L'Endoxan est contre-indiqué chez les patients souffrant de :  hypersensibilité à la substance active, à un de ses métabolites, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,  infections aigües,  aplasie de la moelle osseuse,  infections des voies urinaires,  toxicité urothéliale aigüe d'une chimiothérapie cytotoxique ou d'une radiothérapie,  obstruction des voies urinaires. L'Endoxan ne peut pas être utilisé pour la prise en charge de maladies non malignes, sauf dans le but d'une immunosuppression dans des situations de vie ou de mort. L'Endoxan est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Femmes en âge de procréer  En général les filles traitées par cyclophosphamide au cours de la phase prépubertaire développent normalement leurs caractères sexuels secondaires et présentent des menstruations régulières.  Les filles traitées par cyclophosphamide au cours de la phase prépubertaire ont eu des enfants à un âge plus tardif.  Les filles traitées par cyclophosphamide qui ont conservé une fonction ovarienne après le traitement courent un risque accru de développer une ménopause précoce (arrêt des menstruations avant l'âge de 40 ans). Contraception chez les hommes et les femmes  Tant les femmes que les hommes doivent s'abstenir de concevoir un enfant au cours des 6 à 12 mois suivant la fin du traitement.  Les femmes et les hommes ayant une activité sexuelle doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces au cours de ces périodes. Grossesse On dispose de données très limitées au sujet de l'utilisation de cyclophosphamide pendant la grossesse chez l'espèce humaine. On a mentionné des cas de malformations congénitales multiples sévères après une utilisation durant le premier trimestre. Au cours des études effectuées chez l'animal, on a observé une tératogénicité et d'autres toxicités sur la reproduction après l'administration de cyclophosphamide (voir rubrique 5.3). Sur la base des résultats d'études animales, d'observations humaines et du mécanisme d'action de la substance, l'utilisation de cyclophosphamide pendant la grossesse, notamment au cours du premier trimestre, est déconseillée. Dans tous les cas individuels, les bénéfices escomptés du traitement doivent être mis en balance avec le risque possible pour le fœtus. Allaitement Le cyclophosphamide passe dans le lait maternel. On a rapporté des cas de neutropénie, thrombocytopénie, faible taux d'hémoglobine et diarrhée chez les enfants allaités par des femmes traitées au cyclophosphamide. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement au cyclophosphamide (voir rubrique 4.3). Fertilité Le cyclophosphamide interfère avec l'oogenèse et la spermatogenèse. Il peut causer une stérilité chez les deux sexes. Chez les femmes, le cyclophosphamide peut provoquer une aménorrhée transitoire ou permanente, tandis qu'il peut provoquer une oligospermie ou une azoospermie chez les garçons prépubères. Les hommes traités par cyclophosphamide doivent être informés sur la possibilité de préserver le sperme avant que le traitement ne soit commencé.

Adultes

• 25 à 30 mg/kg tous les 10 à 20 jours

Enfants

• Posologie recommandée ci-dessus, pour autant qu'elle soit adaptée au poids corporel du patient

Mode d'administration

• A administrer par injection IV lente directe
• Dans les cas où la voie intraveineuse est impraticable (veines inaccessibles), administrer par voie intramusculaire, de préférence réparti en deux sites d'injection séparés
• Il est recommandé de conserver la solution reconstituée au réfrigérateur (en dessous de 8°C) et de l'utiliser le plus rapidement possible (dans les 24 heures)