Leponex Comp Sec 30x100mg

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Agranulocytose Leponex peut causer une agranulocytose. L'incidence de l'agranulocytose et le taux de décès chez les sujets qui en développent une ont nettement diminué depuis l'instauration d'une surveillance des nombres de leucocytes et du nombre absolu de neutrophiles (PNN). Les mesures de précaution suivantes sont donc obligatoires et doivent être respectées conformément aux recommandations officielles. Étant donné les risques associés à Leponex, son utilisation se limite aux patients chez qui le traitement est indiqué selon les dispositions de la rubrique 4.1 et : - qui présentent initialement un bilan leucocytaire normal (GB ≥ 3500/mm3 (3,5x109 /l) et un nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm3 (2,0x109 /l), et - chez qui on peut contrôler le nombre de GB et de PNN chaque semaine pendant les 18 premières semaines et au moins toutes les 4 semaines par la suite. La surveillance doit se poursuivre tout au long du traitement et jusqu'à 4 semaines après l'arrêt complet de Leponex. Avant d'initier un traitement par clozapine, les patients doivent subir un examen sanguin (voir la section relative à l'agranulocytose), de même qu'un examen physique et une anamnèse. Les patients avec des antécédents de maladie cardiaque ou une anomalie au niveau des observations cardiaques lors de l'examen physique doivent être adressés à un spécialiste pour subir d'autres examens, pouvant inclure un ECG. Ces patients ne seront traités que si les bénéfices attendus l'emportent clairement sur les risques (voir rubrique 4.3). Le médecin traitant doit envisager de réaliser un ECG avant le traitement. Le médecin prescripteur doit respecter strictement les mesures de sécurité requises. Avant l'instauration du traitement, le médecin doit s'assurer qu'à sa connaissance le patient n'a pas antérieurement développé de réaction hématologique indésirable à la clozapine, ayant entraîné l'arrêt du traitement. Les prescriptions ne doivent pas couvrir des périodes supérieures à l'intervalle entre deux hémogrammes. Le traitement par Leponex doit être arrêté immédiatement si le nombre de GB est inférieur à 3000/mm3 (3,0x109 /l) ou si le nombre absolu de PNN est inférieur à 1500/mm3 (1,5x109 /l) à n'importe quel moment du traitement par Leponex. Les patients qui ont dû arrêter Leponex suite à un déficit en GB ou en PNN ne doivent pas être réexposés à Leponex. Lors de chaque consultation, le patient qui reçoit Leponex doit être invité à contacter immédiatement son médecin traitant si un type quelconque d'infection commence à se développer. Une attention particulière sera accordée aux plaintes pseudo-grippales, telles que fièvre ou gorge irritée, ainsi qu'à toute autre manifestation d'infection susceptible d'indiquer une neutropénie. Les patients et le personnel soignant doivent être informés que, si l'un de ces symptômes apparaît, ils doivent immédiatement procéder à une numération globulaire. Les prescripteurs sont invités à conserver tous les résultats des examens sanguins de tous les patients et à prendre les mesures nécessaires afin d'éviter que ces patients ne soient accidentellement réexposés à la substance dans l'avenir. Les patients avec des antécédents de lésion médullaire primaire ne peuvent être traités que si le bénéfice du traitement l'emporte sur le risque. Ils doivent être attentivement examinés par un hématologue avant l'instauration de Leponex. Les patients qui ont peu de globules blancs en raison d'une neutropénie ethnique bénigne doivent faire l'objet d'une attention particulière et ne peuvent débuter un traitement par Leponex qu'après l'accord d'un hématologue. Surveillance des nombres de leucocytes et du nombre absolu de neutrophiles (PNN) La numération des GB et la formule leucocytaire du sang doivent être examinées dans les 10 jours précédant l'instauration du traitement par Leponex afin de s'assurer que seuls les patients présentant un nombre normal de GB ( 3500/mm3 (3,5x109 /l)) et un nombre absolu de PNN ( 2000/mm3 (2,0x109 /l) recevront Leponex. Après le début d'un traitement par Leponex, le nombre de leucocytes et de PNN doit être déterminé régulièrement et surveillé chaque semaine pendant les 18 premières semaines et au moins à intervalle de quatre semaines par la suite. Ce contrôle doit se poursuivre pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 4 semaines après l'arrêt complet de Leponex ou jusqu'à récupération hématologique (voir ci-dessous : Faible nombre de GB/PNN). Lors de chaque consultation, le patient doit être invité à contacter immédiatement son médecin traitant s'il développe un type quelconque d'infection, fièvre, gorge irritée ou autres symptômes pseudo-grippaux. La numération leucocytaire et une numération différentielle doivent être examinées immédiatement en cas de survenue de tout signe ou symptôme d'infection. Faible nombre de GB/PNN Si, en cours de traitement par Leponex, le nombre de GB chute entre 3500/mm3 (3,5x109 /l) et 3000/mm3 (3,0x109 /l) ou si le nombre absolu de PNN chute entre 2000/mm3 (2,0x109 /l) et 1500/mm3 (1,5x109 /l), des évaluations hématologiques doivent être réalisées au moins deux fois par semaine jusqu'à stabilisation du nombre de GB et du nombre absolu de PNN dans un intervalle de 3000-3500/mm3 (3,0-3,5x109 /l) et 1500-2000/mm3 (1,5-2,0x109 /l) respectivement, ou plus. Le traitement par Leponex doit obligatoirement être arrêté immédiatement si le nombre de GB est inférieur à 3000/mm3 (3,0x109 /l) ou si le nombre absolu de PNN est inférieur à 1500/mm3 (1,5x109 /l) pendant le traitement par Leponex. Dans ce cas, la numération leucocytaire et la numération différentielle doivent être examinées quotidiennement, et les patients doivent être mis sous surveillance attentive à la recherche de symptômes pseudo�grippaux ou d'autres signes suggérant une infection. Il est recommandé de confirmer les valeurs hématologiques en procédant à deux numérations globulaires deux jours de suite. Quoi qu'il en soit, l'administration de Leponex doit être interrompue après la première numération. Après l'arrêt de Leponex, l'évaluation hématologique est nécessaire jusqu'à récupération hématologique. Tableau 1 Numération globulaire Action requise GB/mm3 (l) nombre absolu de PNN /mm3 (l)  3500 ( 3,5x109 )  2000 ( 2,0x109 ) Continuer le traitement par Leponex Entre  3000 et < 3500 ( 3,0x109 et <3,5x109 ) Entre  1500 et < 2000 ( 1,5x109 et < 2,0x109 ) Continuer le traitement par Leponex, examen sanguin 2 fois par semaine jusqu'à stabilisation ou augmentation des numérations < 3000 (< 3,0x109 ) < 1500 (< 1,5x109 ) Arrêter immédiatement le traitement par Leponex, examen sanguin quotidien jusqu'à résolution de l'anomalie hématologique, surveiller les signes d'infection. Ne pas réexposer le patient au médicament. Si malgré l'arrêt du traitement par Leponex , le nombre de GB continue à baisser et atteint moins de 2000/mm3 (2,0x109 /l) ou si le nombre absolu de PNN chute en deçà de 1000/mm3 (1,0x109 /l), le patient doit être pris en charge par un hématologue expérimenté. Arrêt du traitement pour des raisons hématologiques Les patients qui ont dû arrêter Leponex suite à un déficit en GB ou en PNN (voir plus haut) ne doivent pas être réexposés à Leponex. Les prescripteurs sont invités à conserver tous les résultats des examens sanguins de tous les patients et à prendre les mesures nécessaires afin d'éviter que ces patients ne soient accidentellement réexposés à la substance dans l'avenir. Arrêt du traitement pour d'autres raisons Les patients sous Leponex pendant plus de 18 semaines et ayant arrêté le traitement pendant plus de 3 jours, mais moins de 4 semaines, doivent subir un contrôle hebdomadaire de leur nombre de GB et de PNN pendant 6 semaines supplémentaires. En l'absence d'anomalie hématologique, le contrôle peut être effectué à un intervalle inférieur à 4 semaines. Si le traitement par Leponex a été arrêté pendant 4 semaines ou plus, un contrôle hebdomadaire est nécessaire pendant les 18 semaines de traitement suivantes, et la dose doit être réaugmentée progressivement (voir rubrique 4.2). Autres précautions Ce médicament contient du lactose monohydraté. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose (maladies héréditaires rares). Éosinophilie En cas d'éosinophilie, il est recommandé d'arrêter Leponex si la numération des éosinophiles dépasse 3000/mm3 (3,0x109 /l) ; le traitement ne peut être redémarré qu'une fois la numération des éosinophiles repassée sous la barre des 1000/mm3 (1,0x109 /l). Thrombocytopénie En cas de thrombocytopénie, il est recommandé d'arrêter Leponex si la numération des plaquettes sanguines chute en deçà de 50 000/mm3 (50x109 /l). Affections cardiovasculaires Une hypotension orthostatique, avec ou sans syncope, peut survenir durant un traitement par Leponex. Dans de rares cas, le collapsus peut être profond et s'accompagner d'un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Ces événements sont davantage susceptibles de se produire en cas d'utilisation concomitante d'une benzodiazépine ou d'autres agents psychotropes (voir rubrique 4.5), ainsi que durant le titrage initial associé à une augmentation rapide de la posologie. Dans de très rares occasions, ils peuvent même se présenter après la première dose. C'est la raison pour laquelle il est indispensable de surveiller de près les patients qui débutent un traitement par Leponex. Il convient donc de contrôler la tension artérielle en position debout et en décubitus durant les premières semaines de traitement chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. L'analyse des banques de données de sécurité suggère que l'utilisation de Leponex est associée à un risque accru de myocardite, particulièrement au cours des deux premiers mois de traitement, mais sans se limiter à cette période. Certains cas de myocardite se sont avérés fatals. On a aussi rapporté des cas de péricardite/épanchement péricardique et de cardiomyopathie en association avec Leponex ; ces cas incluaient également des cas mortels. Il convient d'envisager la présence de myocardite ou de cardiomyopathie chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, particulièrement durant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, arythmies, douleurs thoraciques et autres signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque (par ex. fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou encore des symptômes simulant un infarctus du myocarde. Parmi les autres symptômes pouvant survenir en plus des manifestations susmentionnées, on retrouve les symptômes pseudo-grippaux. En cas de suspicion de myocardite ou de cardiomyopathie, il convient d'arrêter le traitement par Leponex sans délai et d'envoyer immédiatement le patient chez un cardiologue. Les patients chez qui une cardiomyopathie est diagnostiquée alors qu'ils sont sous traitement par Leponex présentent un risque de développer une insuffisance mitrale. Des cas d'insuffisance mitrale ont été signalés dans des cas de cardiomyopathie liée au traitement par Leponex. Ces cas se présentaient sous la forme d'une insuffisance mitrale légère ou modérée à l'échocardiographie 2D (voir rubrique 4.8). Les patients avec myocardite ou cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à Leponex. Infarctus du myocarde Il y a eu après la commercialisation du produit des rapports faisant état d'infarctus du myocarde, y compris des cas d'issue fatale. L'évaluation de la causalité a été difficile dans la majorité de ces cas en raison d'une maladie cardiaque grave préexistante et de causes alternatives plausibles. Allongement de l'intervalle QT Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est de rigueur chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT. Comme c'est le cas avec d'autres antipsychotiques, la prudence s'impose lorsqu'on prescrit de la clozapine avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Effets indésirables cérébrovasculaires Au cours d'études cliniques randomisées contrôlées par placebo réalisées avec certains neuroleptiques atypiques au sein d'une population atteinte de démence, on a observé un risque environ 3 fois plus élevé d'effets indésirables vasculaires cérébraux. On ignore le mécanisme de ce risque accru. L'existence d'un risque accru ne peut être exclue pour les autres antipsychotiques ou les autres populations de patients. La clozapine doit s'utiliser prudemment chez les patients présentant des facteurs de risque pour les accidents vasculaires cérébraux. Risque de thrombo-embolie Étant donné que Leponex peut être associé à une thrombo-embolie, il faut éviter l'immobilisation des patients. Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec les médicaments antipsychotiques. Comme les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis pour la TEV, tous les facteurs de risque possibles pour la TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par Leponex et des mesures préventives doivent être prises. Convulsions Les patients qui ont des antécédents d'épilepsie doivent être mis en observation étroite durant le traitement par Leponex, car on a rapporté des cas de convulsions liées à la dose. Dans pareils cas, il convient de réduire la posologie (voir rubrique 4.2) et, si nécessaire, d'initier un traitement anti-convulsivant. Effets anticholinergiques Leponex exerce une activité anticholinergique susceptible de produire des effets indésirables dans l'ensemble de l'organisme. Il est indiqué de surveiller attentivement les patients en présence d'hypertrophie prostatique et de glaucome à angle fermé. Leponex a été associé – probablement en raison de ses propriétés anticholinergiques – à différents degrés de trouble du péristaltisme intestinal, allant de la constipation à l'obstruction intestinale, fécalome, iléus paralytique, mégacôlon et infarctus/ischémie intestinal(e) (voir rubrique 4.8). Dans de rares cas, ces états se sont avérés fatals. Une prudence particulière est de rigueur chez les patients qui prennent simultanément des médicaments connus pour leur capacité à causer une constipation (surtout ceux qui possèdent des propriétés anticholinergiques comme certains traitements antipsychotiques, antidépresseurs et antiparkinsoniens), de même que chez les patients avec antécédents de colopathie ou d'intervention chirurgicale abdominale basse, car ces circonstances peuvent exacerber la situation. Il est vital de détecter et de traiter activement la constipation. Fièvre Durant le traitement par Leponex, les patients peuvent présenter des hausses passagères de température au-delà de 38 °C, le pic d'incidence étant observé dans les 3 premières semaines de traitement. Cette fièvre est généralement bénigne. Occasionnellement, elle peut être associée à une augmentation ou une diminution du nombre de leucocytes. Les patients présentant de la fièvre doivent être soigneusement évalués afin d'exclure la possibilité d'une infection sous-jacente ou le développement d'une agranulocytose. En présence de forte fièvre, il faut envisager la possibilité d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN). Si le diagnostic de SMN est confirmé, Leponex doit être arrêté immédiatement et des mesures médicales appropriées doivent être prises. Chutes Leponex peut provoquer des crises convulsives, de la somnolence, de l'hypotension orthostatique, une instabilité motrice et sensorielle, pouvant entraîner des chutes et, par conséquent, des fractures ou d'autres blessures. En présence de maladies, conditions ou médications susceptibles d'exacerber ces effets, les patients doivent faire l'objet d'une évaluation complète en termes de risque de chute lors de l'instauration du traitement antipsychotique, puis régulièrement en cas de traitement antipsychotique à long terme. Modifications métaboliques Les antipsychotiques atypiques, y compris Leponex, ont été associés à des modifications métaboliques susceptibles d'augmenter le risque cardiovasculaire/cérébrovasculaire. Ces modifications métaboliques peuvent comporter une hyperglycémie, une dyslipidémie et un gain de poids. Si les antipsychotiques atypiques peuvent induire certaines modifications métaboliques, chaque médicament de la classe a son propre profil spécifique. Hyperglycémie On a rapporté des cas rares de troubles de la tolérance au glucose et/ou de développement ou d'exacerbation d'un diabète sucré durant le traitement par clozapine. On n'a pas encore pu déterminer le mécanisme expliquant cette possible association. Des cas très rares d'hyperglycémie sévère avec acidocétose ou coma hyperosmolaire ont été rapportés chez des patients sans antécédents d'hyperglycémie. Certains de ces cas se sont révélés fatals. Dans les cas où l'on dispose de données de suivi, l'arrêt de la clozapine a entraîné la disparition des troubles de tolérance au glucose dans la plupart des cas, et la réapparition des troubles lorsque la clozapine était réinstaurée. Les patients avec diagnostic établi de diabète chez lesquels on instaure un traitement par antipsychotiques atypiques doivent être surveillés régulièrement sur le plan d'une détérioration du contrôle de la glycémie. Les patients présentant des facteurs de risque pour le diabète (par ex., une obésité, une histoire familiale de diabète) qui commencent un traitement avec des antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant un traitement avec des antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun. Dans certains cas, l'hyperglycémie a disparu lorsqu'on a arrêté l'antipsychotique atypique; néanmoins, certains patients ont besoin que l'on poursuive le traitement antidiabétique malgré l'arrêt du médicament suspect. L'arrêt de la clozapine doit être envisagé en cas d'échec de la prise en charge médicale active de l'hyperglycémie. Dyslipidémie Des altérations indésirables des lipides ont été observées chez des patients traités avec des antipsychotiques atypiques, y compris Leponex. Une surveillance clinique, comportant des évaluations initiales et périodiques de suivi des lipides, est recommandée chez les patients qui utilisent de la clozapine. Prise de poids Un gain de poids a été observé avec l'utilisation d'antipsychotiques atypiques, y compris Leponex. Une surveillance clinique du poids est recommandée. Effets de rebond de sevrage On a rapporté des réactions aiguës de sevrage après l'arrêt brutal de la clozapine. Il est donc recommandé d'arrêter le traitement de manière progressive. Si le traitement doit être arrêté brusquement (par ex. en raison d'une leucopénie), le patient doit être mis en observation attentive dans l'éventualité d'une réapparition des symptômes psychotiques et d'une survenue de symptômes liés au phénomène de rebond cholinergique, comme sudation profuse, maux de tête, nausées, vomissements et diarrhée. Populations particulières Insuffisance hépatique Les patients avec troubles hépatiques préexistants stables peuvent prendre Leponex, mais ils doivent subir des tests réguliers de la fonction hépatique. Une exploration fonctionnelle hépatique doit être réalisée chez les patients développant des symptômes d'un possible dysfonctionnement hépatique, comme nausées, vomissements et/ou anorexie, en cours de traitement par Leponex. Si l'élévation des valeurs est cliniquement pertinente (plus de 3 fois les limites supérieures de la normale) ou si des symptômes de jaunisse apparaissent, il convient d'arrêter le traitement par Leponex. Ce traitement peut ensuite être repris (voir " Réinstauration du traitement " sous la rubrique 4.2) une fois que les résultats des tests de la fonction hépatique sont revenus à la normale. Dans de tels cas, la fonction hépatique doit être étroitement surveillée après la réintroduction de Leponex. Patients âgés de 60 ans et plus Chez les patients âgés de 60 ans et plus, il est recommandé d'initier le traitement avec une dose plus faible (voir rubrique 4.2). Une hypotension orthostatique peut survenir durant le traitement par Leponex et des cas de tachycardie (éventuellement soutenue) ont également été rapportés. Les patients âgés de 60 ans et plus, en particulier ceux dont la fonction cardiovasculaire est compromise, peuvent être plus sensibles à ces effets. Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent aussi être particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques de Leponex, tels que rétention urinaire et constipation. Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de démence : Les données de deux grandes études observationnelles ont montré que les personnes âgées démentes traitées avec des antipsychotiques présentent également un risque légèrement accru de décès par rapport à celles qui ne sont pas traitées. On ne dispose pas de données suffisantes pour donner une estimation fiable de l'importance précise du risque, et on ne connaît pas la cause de l'augmentation du risque. Leponex n'est pas approuvé pour le traitement des troubles de comportement liés à la démence.

Schizophrénie et troubles psychotiques

• Patients schizophrènes résistants au traitement ou présentant des effets indésirables neurologiques sévères et impossibles à traiter lorsqu'ils prennent d'autres agents antipsychotiques, y compris des antipsychotiques atypiques
• La résistance au traitement se définit comme un manque d'amélioration clinique satisfaisante en dépit de l'utilisation de doses adéquates d'au moins deux agents antipsychotiques différents, y compris un antipsychotique atypique, prescrits pour une durée adéquate
• Troubles psychotiques survenant durant le décours de la maladie de Parkinson, dans les cas où le traitement standard a échoué

Ce que contient Leponex 100 mg

• La substance active est la clozapine. Chaque comprimé contient 100 mg de clozapine.

• Les autres ingrédients sont le stéarate de magnésium, la silice colloïdale anhydre, la povidone K30, le talc, l'amidon de maïs, et le lactose monohydraté.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Associations contre-indiquées Les substances connues pour leur potentiel considérable à inhiber la fonction médullaire ne doivent pas être prises simultanément avec Leponex (voir rubrique 4.3). Les antipsychotiques à effet retard (qui ont un potentiel myélosuppresseur) ne doivent pas être administrés en même temps que Leponex, car il n'est pas possible de les éliminer rapidement de l'organisme si la situation clinique le nécessitait, par exemple en cas de neutropénie (voir rubrique 4.3). La consommation d'alcool doit être évitée pendant le traitement par Leponex, car il peut potentialiser l'effet sédatif. Précautions incluant un ajustement posologique Leponex est susceptible de potentialiser les effets centraux des neurodépresseurs tels que narcotiques, antihistaminiques et benzodiazépines. La prudence est de mise lorsqu'on instaure le traitement par Leponex chez des patients qui reçoivent une benzodiazépine ou tout autre psychotrope. Ces patients pourraient présenter un risque accru de collapsus cardiovasculaire pouvant, dans de rares cas, être profond et entraîner un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. On ignore si un ajustement posologique contribue à éviter un collapsus cardiaque ou respiratoire. En raison de la possibilité d'effets additifs, la prudence est indispensable lors de l'administration concomitante de substances exerçant des effets anticholinergiques, hypotenseurs ou dépresseurs respiratoires. En raison de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques, Leponex est susceptible de modérer l'effet hypertenseur de la norépinéphrine ou d'autres agents essentiellement alpha�adrénergiques, et d'inverser l'effet hypertenseur de l'épinéphrine. L'administration concomitante de substances connues pour leur capacité à inhiber l'activité de certaines isoenzymes du cytochrome P450 peut augmenter les concentrations de clozapine et nécessiter une réduction de la dose de clozapine afin de prévenir l'apparition d'effets indésirables. Ceci est encore plus important pour les inhibiteurs du CYP1A2, comme la caféine (voir plus bas), la pérazine et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, comme la fluvoxamine. Certains des autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine – comme la fluoxétine, la paroxétine et, dans une moindre mesure, la sertraline – sont des inhibiteurs du CYP2D6. Dès lors, les interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapine sont moins probables. De la même manière, les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs du CYP3A4 tels que les antimycosiques azolés, la cimétidine, l'érythromycine et les inhibiteurs de la protéase sont peu probables, bien que quelques cas aient été rapportés. Les contraceptifs hormonaux (incluant les associations d'œstrogène et de progestérone ou la progestérone seule) sont des inhibiteurs du CYP1A2, du CYP3A4 et du CYP2C19. En conséquence, l'instauration ou l'arrêt d'un traitement par contraceptifs hormonaux pourra nécessiter d'ajuster la dose de clozapine en fonction des besoins médicaux individuels. La concentration plasmatique de la clozapine étant augmentée par la consommation de caféine, et diminuée de près de 50 % après une période de 5 jours sans caféine, il peut s'avérer nécessaire de modifier la posologie chez les patients qui changent leurs habitudes en matière de consommation de caféine. La concentration plasmatique de la clozapine peut augmenter en cas de sevrage tabagique soudain, entraînant une augmentation des effets secondaires. On a rapporté des cas d'interaction entre le citalopram et la clozapine, susceptible d'aggraver le risque d'effets indésirables associés à la clozapine. La nature de cette interaction n'a pas été totalement élucidée. L'administration concomitante de substances connues pour induire l'activité d'enzymes du cytochrome P450 peut faire baisser les concentrations plasmatiques de la clozapine, entraînant une diminution de son efficacité. Les substances connues pour induire l'activité des enzymes du cytochrome P450 et pour lesquelles on a rapporté des interactions incluent, par exemple, la carbamazépine (à ne pas utiliser simultanément avec la clozapine en raison de son potentiel myélosuppresseur), la phénytoïne et la rifampicine. Les inducteurs connus du CYP1A2 – comme l'oméprazole – peuvent entraîner des concentrations plus faibles de clozapine. Il convient d'envisager la possibilité d'une efficacité réduite de la clozapine lorsque celle-ci est administrée en association avec ces substances. Autres L'utilisation concomitante de lithium ou d'autres substances agissant sur le SNC est susceptible d'augmenter le risque de développer un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

On a rapporté des cas rares, mais sévères, de crises – y compris l'apparition de crises chez des patients non épileptiques – et des cas isolés de délire lorsque Leponex était administré simultanément avec de l'acide valproïque. Ces effets sont potentiellement dus à une interaction pharmacodynamique, dont le mécanisme n'a pas pu être déterminé. La prudence est de rigueur chez les patients qui suivent un traitement concomitant impliquant d'autres substances qui inhibent ou induisent les isoenzymes du cytochrome P450. À l'heure actuelle, aucune interaction cliniquement pertinente n'a été observée avec les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines et les anti-arythmiques de type 1C, connus pour leur liaison au cytochrome P450 2D6. Comme c'est le cas avec d'autres antipsychotiques, la prudence s'impose lorsqu'on prescrit de la clozapine avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc ou pour induire un déséquilibre électrolytique. Un aperçu des principales interactions médicamenteuses avec Leponex est donné au Tableau 2 ci-dessous. Cette liste n'est pas exhaustive. Tableau 2 : Les interactions médicamenteuses les plus courantes avec Leponex Médicament Interactions Commentaire Myélosuppresseurs (par ex. carbamazépine, chloramphénicol), sulfamides (par ex. cotrimoxazole), analgésiques pyrazolés (par ex. phénylbutazone), pénicillamine, agents cytotoxiques et injections retard d'antipsychotiques Augmentation du risque et/ou de la sévérité de l'activité myélosuppressive Leponex ne doit pas être utilisé simultanément avec d'autres agents connus pour leur capacité à inhiber la fonction médullaire (voir rubrique 4.3) Benzodiazépines L'utilisation concomitante pourrait augmenter le risque de collapsus cardiovasculaire, susceptible d'entraîner un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Bien que le cas soit rare, la prudence est conseillée en cas d'utilisation simultanée. Les cas rapportés suggèrent que la détresse et le collapsus respiratoires sont plus probables en début d'association ou lorsque Leponex est ajouté à un schéma établi comprenant une benzodiazépine. Anticholinergiques Leponex potentialise l'action de ces produits via une activité anticholinergique additive Mettre les patients en observation, à la recherche d'effets secondaires anticholinergiques, par ex. constipation, en particulier lorsqu'ils les utilisent pour corriger une hypersalivation. Antihypertenseurs Leponex peut potentialiser les effets hypotenseurs de ces produits en raison de ses effets antagonistes sympathomimétiques La prudence est conseillée si Leponex est utilisé en même temps que des antihypertenseurs. Les patients doivent être informés du risque d'hypotension, principalement durant la période de titrage initial Alcool, IMAO, neurodépresseurs, y compris narcotiques et benzodiazépines Augmentation des effets centraux. Neurodépression supplémentaire et interférence des prestations cognitives et motrices en cas d'utilisation concomitante avec ces substances. La prudence est conseillée si Leponex s'utilise en même temps que d'autres substances agissant sur le SNC. Informer les patients des possibles effets sédatifs additifs et leur interdire de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines. Substances à forte liaison protéique (par ex. warfarine et digoxine) Leponex peut augmenter la concentration plasmatique de ces substances en raison d'un déplacement des protéines plasmatiques Les patients doivent être surveillés à la recherche de l'apparition d'effets indésirables associés à ces substances, et la posologie de la substance à forte liaison protéique doit être ajustée si nécessaire. Phénytoïne L'ajout de phénytoïne à un schéma impliquant Leponex peut engendrer une baisse des concentrations plasmatiques de clozapine. Si la phénytoïne est indispensable, le patient doit être étroitement surveillé en vue de détecter toute aggravation ou récurrence des symptômes psychotiques. Lithium L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de développer un syndrome malin des neuroleptiques (SMN). Observer tout signe ou symptôme de SMN. Substances induisant le CYP1A2 (par ex. oméprazole) L'utilisation concomitante pourrait faire baisser les concentrations de clozapine Il faut envisager la possibilité d'une diminution de l'efficacité de la clozapine. Substances inhibant le CYP1A2 par ex., fluvoxamine, caféine, ciprofloxacine, pérazine ou contraceptifs hormonaux (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) L'utilisation concomitante pourrait accroître les concentrations de clozapine Possibilité d'augmentation des effets indésirables. La prudence est également requise lors de l'arrêt de médicaments concomitants qui inhibent le CYP1A2 ou le CYP3A4 parce qu'il pourrait y avoir une diminution des concentrations de clozapine. L'effet de l'inhibition du CYP2C19 pourra être minime.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains effets indésirables peuvent être graves et nécessiter des soins médicaux immédiats.

Consultez immédiatement votre médecin avant de prendre le comprimé suivant de Leponex 100 mg si vous présentez l'un des effets indésirables suivants:

Très fréquent (affectant plus de 1 personne sur 10) : - constipation sévère. Votre médecin devra la traiter afin d'éviter d'autres complications ; - rythme cardiaque rapide.

Fréquent (affectant jusqu'à 1 personne sur 10) : - des signes de rhume, de la fièvre, des symptômes pseudo-grippaux, des maux de gorge ou toute autre infection. Vous devrez subir d'urgence un test sanguin afin de vérifier si vos symptômes sont liés à votre médicament. - des convulsions. - évanouissement soudain ou perte soudaine de connaissance avec faiblesse musculaire (syncope).

Peu fréquent (affectant jusqu'à 1 personne sur 100) : - une augmentation rapide et soudaine de votre température corporelle et une rigidité musculaire pouvant conduire à une perte de conscience (syndrome malin des neuroleptiques), parce qu'il est possible que vous présentiez un effet indésirable grave nécessitant un traitement immédiat ; - sensation de tête vide, d'étourdissement ou d'évanouissement lorsque vous vous relevez d'une position assise ou couchée, car cela peut augmenter le risque de chute.

Rare (affectant jusqu'à 1 personne sur 1 000) : - des signes d'une infection des voies respiratoires ou de pneumonie, tels que fièvre, toux, difficultés à respirer, respiration sifflante ; - une sensation de brûlure épigastrique provoquant une douleur intense qui se prolonge.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Patients incapables de subir des examens sanguins réguliers.
• Antécédents de granulocytopénie/agranulocytose toxique ou idiosyncrasique (à l'exception de granulocytopénie/agranulocytose découlant d'une chimiothérapie antérieure).
• Antécédents d'agranulocytose induite par Leponex.
• Le traitement par Leponex ne doit pas être initié en concomitance avec des substances connues pour leur potentiel substantiel à causer une agranulocytose ; l'utilisation simultanée d'antipsychotiques à effet retard doit être déconseillée.
• Trouble de la fonction médullaire.
• Épilepsie non contrôlée.
• Psychose alcoolique ou autres psychoses toxiques, intoxication médicamenteuse, états comateux.
• Collapsus cardiovasculaire et/ou dépression du SNC de toute cause.
• Troubles rénaux ou cardiaques sévères (par ex. myocardite).
• Affection hépatique active associée à des nausées, de l'anorexie ou une jaunisse ; affection hépatique progressive, insuffisance hépatique.
• Iléus paralytique.

Les données cliniques disponibles sur les grossesses exposées à la clozapine sont limitées. Les études effectuées chez l'animal n'indiquent pas d'effets délétères directs ou indirects en ce qui concerne la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Il convient donc d'être prudent au moment de la prescription aux femmes enceintes. Les nouveau-nés exposés à des antipsychotiques (y compris Leponex) pendant le troisième trimestre de la grossesse risquent de présenter des effets indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage dont la sévérité et la durée peuvent varier après l'accouchement. Il y a eu des rapports d'agitation, d'hypertonie, d'hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de trouble alimentaire. Par conséquent, les nouveau-nés seront surveillés attentivement. Allaitement Les études animales suggèrent que la clozapine est excrétée dans le lait maternel et qu'elle affecte le nourrisson. Dès lors, les mères sous Leponex ne doivent pas allaiter. Fertilité Les données limitées disponibles concernant les effets de la clozapine sur la fertilité humaine ne sont pas concluantes. Chez des rats mâles et femelles, la clozapine n'a pas affecté la fertilité lorsqu'elle a été administrée à une dose allant jusqu'à 40 mg/kg, ce qui correspond à une dose équivalente de 6,4 mg/kg chez l'homme, soit environ un tiers de la dose maximale autorisée pour l'adulte chez l'homme. Femmes en âge de procréer Il se peut qu'on observe un retour à des menstruations normales suite au passage d'autres antipsychotiques à Leponex. Il est donc important de prévoir les mesures contraceptives adéquates chez les femmes en âge de procréer.

Schizophrénie résistante au traitement

• Premier jour: 12,5 mg, 1 ou 2x/jour
• Deuxième jour: 25 mg, 1 ou 2x/jour
• Ensuite adaptation individuelle
  • par paliers de 25-50 mg jusqu'à 300 mg /jour en 2 - 3 semaines
  • si nécessaire, augmentations ultérieures de 50-100 mg toutes les 0,5-1 semaines
  • Dose habituelle: 200-450 mg/jour
  • Dose max.: 900 mg/jour
  • Dose d'entretien: souvent réduction de la dose possible une fois le bénéfice thérapeutique maximal atteint
  • Fin du traitement: réduction progressive sur 1 - 2 semaines

Troubles psychotiques durant Parkinson

• Dose initiale: 12,5 mg le soir
• Ensuite adaptation individuelle
• par paliers de 12,5 mg max. 2 x/semaine jusqu'à max. 50 mg par jour en 2 semaines
• si nécessaire, augmentations ultérieures de 12,5 mg 1x/semaine
• Dose habituelle: 25-37,5 mg/jour
• Dose max. 100 mg/jour
• Fin du traitement: réductions progressives par paliers de 12,5 mg sur 1-2 semaines

Mode d'administration

• Schizophrénie résistante au traitement: la dose quotidienne totale peut être divisée en prises inégales, la dose la plus forte étant administrée au moment du coucher.
• Troubles psychotiques durant Parkinson: la dose quotidienne totale sera administrée de préférence en une seule prise, le soir.