Prolia 60mg Sol Inj 1 Ser Prerempli

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Supplémentation en calcium et vitamine D Il est important pour tous les patients d'avoir un apport adéquat de calcium et de vitamine D. Précautions d'emploi Hypocalcémie Il est important d'identifier les patients présentant des facteurs de risque d'hypocalcémie. Avant l'instauration du traitement, toute hypocalcémie doit être corrigée par un apport adapté de calcium et de vitamine D. Une surveillance clinique du taux de calcium est recommandée avant chaque administration, et, chez les patients prédisposés à l'hypocalcémie, au cours des deux semaines suivant la dose initiale. Si des symptômes d'hypocalcémie sont suspectés chez un patient au cours du traitement (voir rubrique 4.8 pour les symptômes) le taux de calcium doit être mesuré. Les patients doivent être encouragés à signaler tout symptôme d'hypocalcémie. Plusieurs cas d'hypocalcémie symptomatique sévère (entraînant une hospitalisation, des événements mettant en jeu le pronostic vital et des cas d'issue fatale) ont été rapportés après la commercialisation. La majorité de ces cas est survenue durant les premières semaines suivant l'instauration du traitement, mais certains cas sont survenus plus tard. Un traitement concomitant par glucocorticoïdes représente un facteur de risque supplémentaire d'hypocalcémie. Insuffisance rénale Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou dialysés ont plus de risque de développer une hypocalcémie. Les risques de développer une hypocalcémie et une élévation de l'hormone parathyroïdienne augmentent avec le degré d'insuffisance rénale. Des cas sévères et fatals ont été rapportés. Un apport adéquat en calcium et vitamine D ainsi qu'un suivi régulier de la calcémie sont particulièrement importants chez ces patients, pour les raisons mentionnées ci-dessus. Infections cutanées Certains patients recevant du denosumab peuvent développer des infections cutanées (principalement des cellulites) entraînant une hospitalisation (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement un médecin en cas d'apparition de signes ou symptômes de cellulite. Ostéonécrose de la mâchoire (ONM) L'ONM a été rarement rapportée chez les patients recevant Prolia dans le traitement de l'ostéoporose (voir rubrique 4.8). L'instauration du traitement ou d'un nouveau cycle de traitement doit être retardée chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche. Un examen bucco-dentaire comprenant des soins préventifs et une évaluation individuelle du bénéfice/risque sont recommandés avant d'initier un traitement par le denosumab chez les patients présentant des facteurs de risques concomitants. Lors de l'évaluation du risque d'apparition d'une ONM chez le patient, les facteurs de risque suivants doivent être pris en considération : • puissance d'action du médicament inhibiteur de la résorption osseuse (risque plus élevé pour les molécules puissantes), voie d'administration (risque plus élevé lors de l'administration parentérale) et dose cumulée de traitement anti-résorptif osseux. • cancer, présence de comorbidités (telles que anémie, coagulopathies, infections), tabagisme. • traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l'angiogénèse, radiothérapie de la tête et du cou. • mauvaise hygiène bucco-dentaire, affection parodontale, prothèse dentaire mal ajustée, antécédents d'affection dentaire, intervention dentaire invasive (telles qu'extractions dentaires). Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, ulcères non cicatrisés ou écoulement au cours du traitement par le denosumab. Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives ne doivent être effectuées qu'après un examen approfondi et doivent être évitées à proximité de l'administration d'une dose de denosumab. La prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien stomatologiste ayant l'expertise des ONM. Une interruption temporaire du traitement doit être envisagée jusqu'au rétablissement complet de l'ONM et si possible jusqu'au contrôle des facteurs de risque. Ostéonécrose du conduit auditif externe L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec le denosumab. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant du denosumab qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l'oreille. Fractures atypiques du fémur Des fractures fémorales atypiques ont été rapportées chez des patients traités par le denosumab (voir rubrique 4.8). Les fractures fémorales atypiques sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme. Ces fractures sont caractérisées par des aspects radiologiques spécifiques. Des fractures fémorales atypiques ont aussi été observées chez des patients présentant certaines comorbidités (par exemple carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et chez des patients traités par certains médicaments (par exemple bisphosphonates, glucocorticoïdes, inhibiteurs de la pompe à protons). Ces évènements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Les fractures similaires observées lors de traitement par les bisphosphonates sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par le denosumab ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. L'arrêt du traitement par denosumab chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice-risque pour le patient. Pendant le traitement par le denosumab, les patients doivent être informés que toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine doit être rapportée. Les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique. Traitement anti-résorbeur à long terme Un traitement anti-résorbeur à long terme (y compris le denosumab et les bisphosphonates) peut contribuer à une augmentation du risque de survenue d'événements indésirables comme l'ostéonécrose de la mâchoire et les fractures fémorales atypiques du fait d'une inhibition significative du remodelage osseux (voir rubrique 4.2). Arrêt du traitement À la suite de l'arrêt du denosumab, une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) est attendue (voir section 5.1), ce qui entraîne une augmentation du risque de fractures. Une surveillance de la DMO est recommandée, et un traitement alternatif doit être envisagé conformément aux recommandations cliniques. Traitement concomitant avec d'autres médicaments contenant du denosumab Les patients traités par denosumab ne doivent pas recevoir simultanément d'autres médicaments contenant du denosumab (utilisé dans la prévention des complications osseuses chez des patients adultes atteints de tumeurs solides présentant des métastases osseuses). Hypercalcémie chez les patients pédiatriques Prolia ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques (âgés de moins de 18 ans). Des cas d'hypercalcémie grave ont été rapportés. Certains cas observés au cours d'essais cliniques ont été compliqués par des lésions rénales aiguës. Mises en garde concernant les excipients Chaque mL de solution de ce médicament contient 47 mg de sorbitol. Il convient de prendre en compte l'effet additif du sorbitol (ou du fructose) contenu dans les aliments consommés et dans les produits administrés de manière concomitante. Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 60 mg, c.-à-d. qu'il est essentiellement " sans sodium ".

• Ostéoporose chez les femmes post-ménopausées à risque élevé de fractures (réduction du risque de fractures vertébrales, non vertébrales et de la hanche)
• Perte osseuse associée à un traitement hormono-ablatif chez les hommes atteints de cancer de la prostate à risque élevé de fractures (réduction du risque de fractures vertébrales)

Chaque seringue préremplie contient 60 mg de denosumab dans 1 mL de solution (60 mg/mL).

Le denosumab est un anticorps monoclonal IgG2 humain, produit à partir d'une lignée cellulaire de mammifère (cellules d'ovaire de hamster chinois) par la technique de l'ADN recombinant.

Excipient à effet notoire:

Chaque mL de solution de ce médicament contient 47 mg de sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

6.4 Précautions particulières d'emploi Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Supplémentation en calcium et vitamine D Il est important pour tous les patients d'avoir un apport adéquat de calcium et de vitamine D. Précautions d'emploi Hypocalcémie Il est important d'identifier les patients présentant des facteurs de risque d'hypocalcémie. Avant l'instauration du traitement, toute hypocalcémie doit être corrigée par un apport adapté de calcium et de vitamine D. Une surveillance clinique du taux de calcium est recommandée avant chaque administration, et, chez les patients prédisposés à l'hypocalcémie, au cours des deux semaines suivant la dose initiale. Si des symptômes d'hypocalcémie sont suspectés chez un patient au cours du traitement (voir rubrique 4.8 pour les symptômes) le taux de calcium doit être mesuré. Les patients doivent être encouragés à signaler tout symptôme d'hypocalcémie. Plusieurs cas d'hypocalcémie symptomatique sévère (entraînant une hospitalisation, des événements mettant en jeu le pronostic vital et des cas d'issue fatale) ont été rapportés après la commercialisation. La majorité de ces cas est survenue durant les premières semaines suivant l'instauration du traitement, mais certains cas sont survenus plus tard. Un traitement concomitant par glucocorticoïdes représente un facteur de risque supplémentaire d'hypocalcémie. Insuffisance rénale Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou dialysés ont plus de risque de développer une hypocalcémie. Les risques de développer une hypocalcémie et une élévation de l'hormone parathyroïdienne augmentent avec le degré d'insuffisance rénale. Des cas sévères et fatals ont été rapportés. Un apport adéquat en calcium et vitamine D ainsi qu'un suivi régulier de la calcémie sont particulièrement importants chez ces patients, pour les raisons mentionnées ci-dessus. Infections cutanées Certains patients recevant du denosumab peuvent développer des infections cutanées (principalement des cellulites) entraînant une hospitalisation (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement un médecin en cas d'apparition de signes ou symptômes de cellulite. Ostéonécrose de la mâchoire (ONM) L'ONM a été rarement rapportée chez les patients recevant Prolia dans le traitement de l'ostéoporose (voir rubrique 4.8). L'instauration du traitement ou d'un nouveau cycle de traitement doit être retardée chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche. Un examen bucco-dentaire comprenant des soins préventifs et une évaluation individuelle du bénéfice/risque sont recommandés avant d'initier un traitement par le denosumab chez les patients présentant des facteurs de risques concomitants. Lors de l'évaluation du risque d'apparition d'une ONM chez le patient, les facteurs de risque suivants doivent être pris en considération : • puissance d'action du médicament inhibiteur de la résorption osseuse (risque plus élevé pour les molécules puissantes), voie d'administration (risque plus élevé lors de l'administration parentérale) et dose cumulée de traitement anti-résorptif osseux. • cancer, présence de comorbidités (telles que anémie, coagulopathies, infections), tabagisme. • traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l'angiogénèse, radiothérapie de la tête et du cou. • mauvaise hygiène bucco-dentaire, affection parodontale, prothèse dentaire mal ajustée, antécédents d'affection dentaire, intervention dentaire invasive (telles qu'extractions dentaires). Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, ulcères non cicatrisés ou écoulement au cours du traitement par le denosumab. Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives ne doivent être effectuées qu'après un examen approfondi et doivent être évitées à proximité de l'administration d'une dose de denosumab. La prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien stomatologiste ayant l'expertise des ONM. Une interruption temporaire du traitement doit être envisagée jusqu'au rétablissement complet de l'ONM et si possible jusqu'au contrôle des facteurs de risque.

Ostéonécrose du conduit auditif externe L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec le denosumab. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant du denosumab qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l'oreille. Fractures atypiques du fémur Des fractures fémorales atypiques ont été rapportées chez des patients traités par le denosumab (voir rubrique 4.8). Les fractures fémorales atypiques sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme. Ces fractures sont caractérisées par des aspects radiologiques spécifiques. Des fractures fémorales atypiques ont aussi été observées chez des patients présentant certaines comorbidités (par exemple carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et chez des patients traités par certains médicaments (par exemple bisphosphonates, glucocorticoïdes, inhibiteurs de la pompe à protons). Ces évènements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Les fractures similaires observées lors de traitement par les bisphosphonates sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par le denosumab ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. L'arrêt du traitement par denosumab chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice-risque pour le patient. Pendant le traitement par le denosumab, les patients doivent être informés que toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine doit être rapportée. Les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique. Traitement anti-résorbeur à long terme Un traitement anti-résorbeur à long terme (y compris le denosumab et les bisphosphonates) peut contribuer à une augmentation du risque de survenue d'événements indésirables comme l'ostéonécrose de la mâchoire et les fractures fémorales atypiques du fait d'une inhibition significative du remodelage osseux (voir rubrique 4.2). Arrêt du traitement À la suite de l'arrêt du denosumab, une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) est attendue (voir section 5.1), ce qui entraîne une augmentation du risque de fractures. Une surveillance de la DMO est recommandée, et un traitement alternatif doit être envisagé conformément aux recommandations cliniques. Traitement concomitant avec d'autres médicaments contenant du denosumab Les patients traités par denosumab ne doivent pas recevoir simultanément d'autres médicaments contenant du denosumab (utilisé dans la prévention des complications osseuses chez des patients adultes atteints de tumeurs solides présentant des métastases osseuses). Hypercalcémie chez les patients pédiatriques Prolia ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques (âgés de moins de 18 ans). Des cas d'hypercalcémie grave ont été rapportés. Certains cas observés au cours d'essais cliniques ont été compliqués par des lésions rénales aiguës. Mises en garde concernant les excipients Chaque mL de solution de ce médicament contient 47 mg de sorbitol. Il convient de prendre en compte l'effet additif du sorbitol (ou du fructose) contenu dans les aliments consommés et dans les produits administrés de manière concomitante. Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 60 mg, c.-à-d. qu'il est essentiellement " sans sodium ". 6.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Dans une étude d'interaction, le denosumab n'a pas affecté la pharmacocinétique du midazolam, qui est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Ainsi, le denosumab ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par le CYP3A4. Il n'existe pas de données cliniques concernant l'administration concomitante du denosumab et d'un traitement hormonal substitutif (œstrogènes). Cependant, la probabilité d'une interaction pharmacodynamique est considérée comme faible. D'après les données d'une étude évaluant le passage d'un traitement par alendronate à un traitement par denosumab chez les femmes atteintes d'ostéoporose post-ménopausique, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du denosumab n'ont pas été modifiées par un traitement antérieur par alendronate.

4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquents avec le denosumab (retrouvés chez plus d'un patient sur dix) sont les douleurs musculosquelettiques et les douleurs aux extrémités. Des cas peu fréquents de cellulite, de rares cas d'hypocalcémie, d'hypersensibilité, d'ostéonécrose de la mâchoire et de fracture fémorale atypique (voir rubriques 4.4 et 4.8 - Description de certains effets indésirables) ont été observés chez les patients traités par denosumab. Tableau récapitulatif des effets indésirables Les données du tableau 1 ci-dessous décrivent les effets indésirables rapportés dans le cadre d'essais cliniques de phase II et III chez des patients atteints d'ostéoporose et de cancer de la prostate ou du sein recevant un traitement hormono-ablatif ; et/ou les effets indésirables issus de notifications spontanées. La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables (voir tableau 1) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence et de classe de système d'organe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Tableau 1. Effets indésirables rapportés chez des patients atteints d'ostéoporose et des patients atteints de cancer de la prostate ou du sein recevant un traitement hormono-ablatif Classe de systèmes d'organes MedDRA Catégorie de fréquence Effets indésirables Infections et infestations Fréquent Infection du tractus urinaire Fréquent Infection des voies respiratoires supérieures Peu fréquent Diverticulite1 Peu fréquent Cellulite1 Peu fréquent Infection de l'oreille Affections du système immunitaire Rare Hypersensibilité médicamenteuse1 Rare Réaction anaphylactique1 Troubles du métabolisme et de la nutrition Rare Hypocalcémie1 Affections du système nerveux Fréquent Sciatique Affections gastro-intestinales Fréquent Constipation Fréquent Gêne abdominale Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Rash Fréquent Eczéma Fréquent Alopécie Peu fréquent Éruptions médicamenteuses lichénoïdes1 Très rare Vasculite d'hypersensibilité Affections musculo�squelettiques et systémiques Très fréquent Douleurs dans les membres Très fréquent Douleur musculosquelettique1 Rare Ostéonécrose de la mâchoire1 Rare Fractures fémorales atypiques1 Fréquence indéterminée Ostéonécrose du conduit auditif externe2 1 Voir paragraphe Description de certains effets indésirables. 2 Voir rubrique 4.4. L'analyse des données poolées de l'ensemble des études cliniques de phase II et de phase III, contrôlées contre placebo, a mis en évidence la survenue d'un syndrome pseudo-grippal avec un taux brut d'incidence de 1,2 % dans le groupe denosumab et de 0,7 % dans le groupe placebo. Bien que cette différence ait été identifiée par une analyse poolée, elle n'a pas été mise en évidence par une analyse stratifiée.

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Hypocalcémie (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du denosumab chez la femme enceinte. Les études conduites chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Prolia ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte ni chez la femme en âge de procréer et n'utilisant pas de contraception. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par Prolia et durant au moins 5 mois après le traitement. Les effets de Prolia sont plus susceptibles d'apparaître au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse car les anticorps monoclonaux circulent à travers le placenta de façon linéaire à mesure que la grossesse avance, avec la plus grande quantité transférée au cours du troisième trimestre. Allaitement Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion du denosumab dans le lait maternel. Chez des souris génétiquement modifiées chez lesquelles le RANKL n'est pas exprimé par suppression du gène ("souris knockout"), les études suggèrent que l'absence de RANKL (cible du denosumab – voir rubrique 5.1) au cours de la gestation peut perturber la maturation de la glande mammaire, entraînant une altération de l'allaitement post-partum (voir rubrique 5.3). Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec Prolia en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet du denosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Adultes > 18 ans

• 60 mg 1 x /6 mois.

Mode d'administration

• Injection sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen ou l'arrière du bras
• Les patients doivent être supplémentés de manière adéquate en calcium et en vitamine D