Xolair 300mg Sol Inj Stylo Prerempli 3x2ml

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Général L'omalizumab n'est pas indiqué dans le traitement des exacerbations aiguës de l'asthme, du bronchospasme aigu ou de l'asthme aigu grave. L'omalizumab n'a pas été étudié chez les patients présentant un syndrome d'hyperimmunoglobulinémie E ou une aspergillose bronchopulmonaire allergique ou pour la prévention des réactions anaphylactiques, y compris celles provoquées par une allergie alimentaire, une dermatite atopique, ou une rhinite allergique. L'omalizumab n'est pas indiqué pour le traitement de ces affections. Le traitement par omalizumab n'a pas été étudié chez les patients atteints de maladies auto-immunes ou à complexes immuns ni chez ceux présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante (voir rubrique 4.2). Il conviendra d'être prudent en cas d'administration d'omalizumab chez ce type de patients. L'arrêt brutal de la corticothérapie systémique ou inhalée après l'initiation du traitement par omalizumab dans l'asthme allergique ou la polypose naso-sinusienne n'est pas recommandé. La diminution des corticoïdes devra être réalisée de façon progressive et sous surveillance médicale. Troubles du système immunitaire Réactions allergiques de type I Des réactions allergiques locales ou systémiques de type I, avec possibilité de réaction anaphylactique et de chocs anaphylactiques, peuvent apparaître au cours d'un traitement par l'omalizumab, même après une longue période de traitement. Toutefois, la plupart de ces réactions sont survenues dans les deux heures suivant la première injection d'omalizumab ou les injections suivantes mais certaines de ces réactions sont apparues au-delà de 2 heures et même au-delà de 24h après l'injection. La majorité des réactions anaphylactiques sont survenues avec les 3 premières doses d'omalizumab. Par conséquent, les 3 premières doses doivent être administrées par un professionnel de santé ou sous sa surveillance. Des antécédents de réactions anaphylactiques non liées à l'administration d'omalizumab constituent un facteur de risque de réaction anaphylactique à l'omalizumab. Par conséquent, chez les patients ayant des antécédents connus d'anaphylaxie, l'omalizumab doit être administré par un professionnel de santé qui devra toujours s'assurer de la possibilité d'avoir accès dans l'immédiat aux médicaments adaptés en cas de survenue de réactions anaphylactiques qui seraient déclenchées par l'administration d'omalizumab. Si une réaction anaphylactique ou autre réaction allergique grave survient, l'administration d'omalizumab doit être immédiatement arrêtée, et un traitement adapté doit être instauré. Les patients doivent être informés que de telles réactions peuvent survenir, et de la nécessité dans ce cas de consulter un médecin en urgence. Des anticorps anti-omalizumab ont été détectés chez un faible nombre de patients dans les études cliniques (voir rubrique 4.8). La signification clinique des anticorps dirigés contre l'omalizumab n'est pas totalement élucidée. Maladie sérique Une maladie sérique et des réactions de type maladie sérique, qui sont des réactions allergiques retardées de type III, ont été observées chez des patients traités par des anticorps monoclonaux humanisés dont fait partie l'omalizumab. Le mécanisme physiopathologique suggéré comprend la formation et le dépôt de complexes immuns en raison de l'apparition d'anticorps dirigés contre l'omalizumab. La survenue a généralement lieu 1-5 jours après l'administration de la première injection ou des injections suivantes, également après une longue durée de traitement. Les symptômes suggérant une maladie sérique comprennent une arthrite/arthralgie, un rash (urticaire ou autres formes), une fièvre et une lymphadénopathie. Les antihistaminiques et les corticoïdes peuvent être utiles pour prévenir ou traiter ce trouble, et il doit être conseillé aux patients de signaler tout symptôme suspect. Syndrome de Churg-Strauss et syndrome hyper-éosinophilique Rarement, des patients atteints d'asthme sévère peuvent présenter un syndrome hyper-éosinophilique systémique ou une vascularite d'hypersensibilité granulomateuse à éosinophile (syndrome de Churg�Strauss), nécessitant dans les deux cas une corticothérapie par voie systémique. Dans de rares cas, les patients recevant des traitements antiasthmatiques, dont fait partie l'omalizumab, peuvent présenter ou développer une hyperéosinophilie systémique et une vascularite. Ces évènements sont généralement associés à une diminution du traitement par corticoïdes oraux en cours. L'apparition chez ces patients d'une hyperéosinophilie marquée, d'un rash lié à une vascularite, d'une aggravation des symptômes respiratoires, d'anomalies au niveau des sinus paranasaux, de complications cardiaques et/ou de neuropathies seront des signes d'alertes pour le médecin. Une interruption de l'omalizumab doit être envisagée dans tous les cas graves de troubles du système immunitaire tels que décrits ci-dessus. Infestations parasitaires (helminthiases) Les IgE pourraient être impliquées dans la réponse immunologique à certaines infestations par les helminthes. Chez des patients exposés de façon chronique au risque d'infestation par les helminthes, un essai contrôlé contre placebo a montré une légère augmentation du taux d'infestation dans le groupe traité par l'omalizumab, sans que soit mis en évidence de modification de l'évolution, de la sévérité, ni de la réponse au traitement. Le taux d'infestation par les helminthes au cours du programme clinique, qui n'a pas été conçu pour détecter ce type de risque, a été inférieur à 1 pour 1 000 patients. Néanmoins, la prudence est recommandée chez les patients exposés au risque d'infestation par les helminthes, notamment en cas de séjour en zone d'endémie. Si les patients ne répondent pas au traitement anti-helminthique recommandé, l'arrêt de l'omalizumab devra être envisagé. Hypersensibilité au latex (seringue préremplie) Le capuchon amovible de l'aiguille de cette seringue préremplie contient un dérivé de latex de caoutchouc naturel. A ce jour, il n'a pas été détecté de trace de latex de caoutchouc naturel dans le capuchon amovible de l'aiguille. Toutefois, l'utilisation de la solution injectable de Xolair dans une seringue préremplie n'a pas été étudiée chez des sujets allergiques au latex et par conséquent le risque potentiel de réaction d'hypersensibilité ne peut pas être totalement exclu.

Xolair est indiqué chez les adultes, adolescents et enfants (âgés de 6 ans à moins de 12 ans). Le traitement par Xolair ne doit être envisagé que chez les patients présentant un asthme dont la dépendance aux IgE (immunoglobulines E) a été établie sur des critères probants (voir rubrique 4.2).

Chaque stylo prérempli contient 75 mg d'omalizumab* dans 0,5 ml de solution.

Les paragraphes listant les interactions du produit, sous les titres "4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions", sont les suivants :

Les IgE pouvant être impliquées dans la réponse immunologique à certaines infestations par des helminthes, l'omalizumab peut, de façon indirecte, réduire l'efficacité des médicaments utilisés dans le traitement des infestations à helminthes ou à d'autres parasites (voir rubrique 4.4). Les enzymes du cytochrome P450, les pompes à efflux et les mécanismes liés à la fixation protéique n'interviennent pas dans l'élimination de l'omalizumab ; le risque d'interactions est donc faible. Aucune étude d'interaction avec des médicaments ou des vaccins n'a été effectuée avec l'omalizumab. Il n'est pas attendu de risque d'interactions pharmacologiques avec les médicaments habituellement prescrits dans le traitement de l'asthme, de la polypose naso-sinusienne ou de l'urticaire chronique spontanée. Asthme allergique Lors des études cliniques, l'omalizumab a été fréquemment utilisé en association avec des corticoïdes inhalés et oraux, des bêta-agonistes inhalés à courte durée d'action et à longue durée d'action, des anti-leucotriènes, des théophyllines et des antihistaminiques oraux. Il n'a pas été mis en évidence de modification du profil de tolérance de l'omalizumab en cas d'administration de ces médicaments antiasthmatiques d'utilisation courante. On dispose de données limitées sur l'utilisation de l'omalizumab en association avec une immunothérapie spécifique (désensibilisation). Dans une étude clinique au cours de laquelle l'omalizumab a été administré de façon concomitante avec une immunothérapie spécifique, la sécurité et l'efficacité de l'omalizumab en association avec cette immunothérapie n'ont pas été différentes de celles de l'omalizumab administré seul. Polypose naso-sinusienne Lors des études cliniques, l'omalizumab a été utilisé en association avec de la mométasone en pulvérisation nasale conformément au protocole. Les autres médicaments concomitants fréquemment utilisés étaient notamment d'autres corticoïdes intranasaux, des bronchodilatateurs, des antihistaminiques, des antagonistes des récepteurs aux leucotriènes, des agonistes adrénergiques/sympathomimétiques et des anesthésiques locaux nasaux. Il n'a pas été mis en évidence de modification du profil de tolérance de l'omalizumab en cas d'administration concomitante de ces médicaments d'utilisation courante. Urticaire chronique spontanée Lors des études cliniques conduites dans l'urticaire chronique spontanée, l'omalizumab a été utilisé en association avec des antihistaminiques (anti-H1, anti-H2) et des antagonistes des récepteurs aux leucotriènes. Il n'a pas été mis en évidence de modification du profil de tolérance de l'omalizumab en cas d'administration avec ces médicaments par rapport à son profil de tolérance connu dans l'asthme allergique. De plus, une analyse pharmacocinétique de population n'a pas montré d'effet significatif des antihistaminiques anti-H2 et des antagonistes des récepteurs aux leucotriènes sur la pharmacocinétique de l'omalizumab (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique Les études cliniques dans l'urticaire chronique spontanée n'ont inclus que quelques patients âgés de 12 à 17 ans prenant l'omalizumab en association avec des antihistaminiques (anti-H1, anti-H2) et des antagonistes des récepteurs aux leucotriènes. Aucune étude n'a été conduite chez l'enfant de moins de 12 ans.

Asthme allergique et polypose naso-sinusienne Résumé du profil de tolérance Lors des essais cliniques conduits dans l'asthme allergique chez les adultes et les adolescents âgés d'au moins 12 ans, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des maux de tête et des réactions au site d'injection, notamment une douleur, un gonflement, un érythème et un prurit au site d'injection. Dans les études cliniques menées chez des enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des céphalées, une fièvre et des douleurs abdominales hautes. La plupart de ces réactions ont été d'intensité légère ou modérée. Lors des essais cliniques conduits dans la polypose naso-sinusienne chez des patients âgés d'au moins 18 ans, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des maux de tête, des étourdissements, des arthralgies, des douleurs abdominales hautes et des réactions au site d'injection. Liste tabulée des effets indésirables Le tableau 4 décrit par classe de systèmes d'organes MedDRA et fréquence, les effets indésirables signalés lors des essais cliniques pour la population globale traitée par Xolair pour un asthme allergique et une polypose naso-sinusienne et analysée pour la tolérance. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000) et très rare (<1/10 000). Les effets indésirables rapportés après commercialisation sont mentionnés sous la rubrique fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 4 Effets indésirables dans l'asthme allergique et la polypose naso-sinusienne Infections et infestations Peu fréquent Pharyngite Rare Infestation parasitaire Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquence indéterminée Thrombopénie idiopathique, y compris cas sévères Affections du système immunitaire Rare Réaction anaphylactique, autres réactions allergiques graves, apparition d'anticorps anti-omalizumab Fréquence indéterminée Maladie sérique, pouvant comprendre fièvre et lymphadénopathie Affections du système nerveux Fréquent Maux de tête* Peu fréquent Syncope, paresthésies, somnolence, étourdissements# Affections vasculaires Peu fréquent Hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Peu fréquent Bronchospasme allergique, toux Rare Œdème du larynx Fréquence indéterminée Vascularite granulomateuse d'hypersensibilité (exemple syndrome de Churg-Strauss) Affections gastro-intestinales Fréquent Douleurs abdominales hautes**,# Peu fréquent Signes et symptômes dyspeptiques, diarrhées, nausées Affections de la peau et du tissu sous-cutané Peu fréquent Photosensibilité, urticaire, éruption cutanée, prurit Rare Angioedèmes Fréquence indéterminée Alopécie Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent Arthralgie† Rare Lupus érythémateux disséminé (LED) Fréquence indéterminée Myalgie, gonflement des articulations Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fièvre** Fréquent Réactions au site d'injection telles que gonflement, érythème, douleur, prurit Peu fréquent Syndrome pseudo-grippal, gonflement au niveau des bras, prise de poids, fatigue * : Très fréquent chez les enfants de 6 ans à moins de 12 ans ** : Chez les enfants de 6 ans à moins de 12 ans # : Fréquent dans les essais portant sur la polypose naso-sinusienne † : Fréquence indéterminée dans les essais portant sur l'asthme allergique Description d'effets indésirables sélectionnés Affections du système immunitaire Pour plus d'informations, voir rubrique 4.4. Anaphylaxie Les réactions anaphylactiques rapportées lors des essais cliniques ont été rares. Toutefois, une recherche dans la base de données de Pharmacovigilance a permis d'identifier un total de 898 cas d'anaphylaxie rapportés depuis la commercialisation. L'exposition dans la population étant estimée à 566 923 patients-année, le taux de notification est d'environ 0,20 %. Evènements thromboemboliques artériels Dans les études cliniques contrôlées et au cours d'analyses intermédiaires d'une étude observationnelle, un déséquilibre numérique des évènements thromboemboliques artériels a été observé. La définition du critère composite "évènements thromboemboliques artériels" comprenait : accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, infarctus du myocarde, angor instable et décès d'origine cardiovasculaire (y compris les décès de cause inconnue). Dans l'analyse finale de l'étude observationnelle, l'incidence des évènements thromboemboliques artériels pour 1 000 patients-année a été de 7,52 (115/15 286 patients-année) pour les patients traités par Xolair et de 5,12 (51/9 963 patients-année) pour les patients du groupe contrôle. Dans une analyse multivariée contrôlant les facteurs de risque cardiovasculaires associés, le rapport de risque était de 1,32 (intervalle de confiance à 95%, 0,91-1,91). Dans une analyse séparée d'études cliniques regroupées, incluant toutes les études randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 8 semaines ou plus, l'incidence des évènements thromboemboliques artériels pour 1 000 patients-année a été de 2,69 (5/1 856 patients-année) pour les patients traités par Xolair et de 2,38 (4/1 680 patients-année) pour les patients du groupe placebo (risque relatif 1,13, intervalle de confiance à 95%, 0,24-5,71). Plaquettes Lors des essais cliniques, peu de patients ont présenté un nombre de plaquettes inférieur à la limite inférieure de la normale du laboratoire. Des cas isolés de thrombopénie idiopathique, y compris des cas sévères, ont été rapportés après commercialisation. Infestations parasitaires Chez des patients exposés de façon chronique au risque d'infestation par les helminthes, un essai contrôlé contre placebo a montré une légère augmentation, non statistiquement significative, du taux d'infestation parasitaire dans le groupe traité par l'omalizumab. L'évolution, la sévérité et la réponse au traitement des infestations n'ont pas été modifiées (voir rubrique 4.4). Lupus érythémateux disséminé Des cas de lupus érythémateux disséminé (LED) ont été rapportés au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation de Xolair, chez des patients présentant un asthme modéré à sévère ou une urticaire chronique spontanée. Le mécanisme impliqué dans la survenue de LED n'est pas totalement établi. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse Des données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1 000 cas de grossesse) issues d'un registre de grossesse et des notifications spontanées depuis la commercialisation, indiquent l'absence de malformation et de toxicité fœtale / néonatale. Une étude prospective portant sur un registre de grossesse (EXPECT) concernant 250 femmes enceintes asthmatiques exposées à l'omalizumab, a montré que la prévalence des anomalies congénitales majeures était similaire (8,1% vs. 8,9%) chez les patientes dans l'étude EXPECT et des patientes asthmatiques (asthme modéré à sévère). L'interprétation des données doit rester prudente en raison des limites méthodologiques de l'étude, notamment la petite taille de l'échantillon et l'absence de randomisation. L'omalizumab traverse la barrière placentaire. Cependant, les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L'omalizumab a été associé à des diminutions âge-dépendantes des plaquettes sanguines chez les primates non humains, avec une sensibilité relative accrue chez les animaux jeunes (voir rubrique 5.3). L'utilisation de l'omalizumab peut être envisagée pendant la grossesse si elle est cliniquement justifiée. Allaitement Les immunoglobulines G (IgG) sont présentes dans le lait maternel, par conséquent, il est attendu que l'omalizumab soit présent dans le lait maternel. Les données disponibles chez les primates non humains ont mis en évidence l'excrétion de l'omalizumab dans le lait (voir rubrique 5.3). L'étude EXPECT, portant sur 154 nourrissons exposés à l'omalizumab pendant la grossesse et pendant l'allaitement, n'a pas révélé d'effet indésirable chez le nourrisson allaité. L'interprétation des données doit rester prudente en raison des limites méthodologiques de l'étude, notamment la petite taille de l'échantillon et l'absence de randomisation. Les protéines des immunoglobulines G administrées par voie orale subissent une protéolyse intestinale et ont une faible biodisponibilité. Aucun effet n'est attendu chez les nouveau-nés / nourrissons allaités Par conséquent, l'utilisation de l'omalizumab peut être envisagée pendant l'allaitement si elle est cliniquement justifiée. Fertilité Il n'existe pas de données concernant le retentissement de l'omalizumab sur la fécondité humaine. Dans les études de la fécondité réalisées chez les primates non humains, incluant une observation après accouplement, il n'a pas été observé d'altération de la fécondité chez les mâles ou les femelles chez qui l'omalizumab a été administré en doses répétées jusqu'à 75 mg/kg. En outre, il n'a pas été observé d'effet génotoxique dans une étude spécifique de génotoxicité.

La posologie suit les mêmes principes en cas d'asthme allergique et de polypose naso-sinusienne. La
dose et la fréquence d'administration adaptées d'omalizumab pour ces maladies sont déterminées en
fonction du taux initial d'IgE (UI/ml), mesuré avant le début du traitement, et du poids corporel (kg).
Le taux d'IgE du patient devra être déterminé avant l'administration de la première dose par l'une des
méthodes disponibles de dosage des IgE sériques totales afin de définir la dose à administrer. En
fonction de ces mesures, une dose de 75 à 600 mg d'omalizumab en 1 à 4 injections pourra être
nécessaire lors de chaque administration.
Les patients présentant un asthme allergique et un taux initial d'IgE inférieur à 76 UI/ml sont moins
susceptibles de tirer un bénéfice du traitement (voir rubrique 5.1). Les médecins prescripteurs devront
s'assurer que les patients adultes et adolescents chez qui le taux d'IgE est inférieur à 76 UI/ml ainsi
que les enfants (de 6 ans à moins de 12 ans) chez qui le taux d'IgE est inférieur à 200 UI/ml ont une
réactivité significative in vitro (RAST) à un allergène perannuel avant de débuter le traitement.