Xultophy 100u/ml+sol 3,6mg/ml Stylo Prerempli5x3ml

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Xultophy ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1 ou pour le traitement d'une acidocétose diabétique. Hypoglycémie Une hypoglycémie peut survenir si la dose de Xultophy est trop élevée par rapport aux besoins. L'omission d'un repas ou un exercice physique important non prévu peut entraîner une hypoglycémie. En association à un sulfamide hypoglycémiant, le risque d'hypoglycémie peut être diminué en réduisant la dose du sulfamide hypoglycémiant. Les maladies concomitantes au niveau des reins, du foie ou des glandes surrénales, hypophysaire ou thyroïdienne peuvent nécessiter un ajustement de la dose de Xultophy. Les patients dont le contrôle glycémique est nettement amélioré (par exemple dans le cadre d'une insulinothérapie intensifiée) peuvent constater un changement de leurs signes précurseurs habituels d'hypoglycémie et doivent donc être avertis de cette éventualité. Les signes précurseurs habituels de l'hypoglycémie (voir rubrique 4.8) peuvent disparaître chez les patients présentant un diabète ancien. L'effet prolongé de Xultophy peut retarder la récupération après une hypoglycémie. Hyperglycémie Une posologie inadaptée et/ou un arrêt du traitement antidiabétique peuvent entraîner une hyperglycémie et potentiellement un coma hyperosmolaire. En cas d'arrêt de Xultophy, il faudra s'assurer que les instructions concernant l'instauration d'un autre traitement antidiabétique sont suivies. De plus, les maladies concomitantes, en particulier les infections, peuvent entraîner une hyperglycémie et, de ce fait, augmenter les besoins en traitement antidiabétique. En général, les premiers symptômes de l'hyperglycémie apparaissent progressivement, en quelques heures ou quelques jours. Il s'agit d'une sensation de soif, de mictions plus fréquentes, de nausées, de vomissements, de somnolence, de sécheresse et rougeur cutanées, de sécheresse buccale, de perte d'appétit et d'odeur acétonique de l'haleine. L'administration d'une insuline d'action rapide doit être envisagée dans les situations d'hyperglycémie sévère. Non traités, les épisodes hyperglycémiques peuvent éventuellement conduire à un coma hyperosmolaire ou à une acidocétose diabétique, potentiellement létaux. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Les patients doivent avoir pour instruction d'effectuer une rotation continue des sites d'injection afin de réduire le risque de développer une lipodystrophie et une amyloïdose cutanée. Il existe un risque potentiel d'absorption retardée de l'insuline et d'aggravation du contrôle de la glycémie suite à des injections d'insuline au niveau de sites présentant ces réactions. Il a été rapporté qu'un changement soudain du site d'injection vers une zone non affectée entraîne une hypoglycémie. La surveillance de la glycémie est recommandée après changement du site d'injection d'une zone affectée vers une zone non affectée, et un ajustement de la dose des médicaments antidiabétiques peut être envisagé. Association de la pioglitazone et des insulines Des cas d'insuffisance cardiaque ont été rapportés lorsque la pioglitazone était utilisée en association avec de l'insuline, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de survenue d'une insuffisance cardiaque. Ceci doit être pris en compte si un traitement associant la pioglitazone et Xultophy est envisagé. Si une telle association est instaurée, il sera nécessaire de surveiller, chez ces patients, la survenue de signes et de symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids et d'œdème. La pioglitazone devra être arrêtée si une aggravation des symptômes d'insuffisance cardiaque survient. Affection oculaire Une intensification de l'insulinothérapie, qui est un composant de Xultophy, avec une amélioration soudaine de l'équilibre glycémique peut être associée à une aggravation transitoire de la rétinopathie diabétique, tandis que l'amélioration de l'équilibre glycémique à long terme diminue le risque de progression de la rétinopathie diabétique. Formation d'anticorps L'administration de Xultophy peut induire la formation d'anticorps dirigés contre l'insuline dégludec et/ou le liraglutide. Dans de rares cas, la présence de ces anticorps peut nécessiter un ajustement de la dose de Xultophy afin de corriger une tendance à l'hyperglycémie ou à l'hypoglycémie. Très peu de patients ont développé des anticorps dirigés spécifiquement contre l'insuline dégludec, des anticorps croisés dirigés contre l'insuline humaine ou des anticorps dirigés contre le liraglutide après un traitement par Xultophy. L'apparition d'anticorps n'a pas été associée à une réduction de l'efficacité de Xultophy. Pancréatite aiguë Des cas de pancréatites aiguës ont été observés lors de l'utilisation d'agonistes des récepteurs du GLP-1, incluant le liraglutide. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, Xultophy devra être arrêté ; si une pancréatite aiguë est confirmée, Xultophy ne devra pas être réadministré. Évènements indésirables thyroïdiens Des effets indésirables thyroïdiens, comme un goitre ont été rapportés dans les essais cliniques portant sur des agonistes des récepteurs du GLP-1, incluant le liraglutide et en particulier chez les patients présentant une maladie thyroïdienne préexistante. Xultophy doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients. Maladie inflammatoire de l'intestin et gastroparésie diabétique Il n'existe aucune expérience avec Xultophy chez les patients présentant une maladie inflammatoire de l'intestin ou une gastroparésie diabétique. Xultophy n'est donc pas recommandé chez ces patients. Déshydratation Des signes et des symptômes de déshydratation, incluant une insuffisance rénale et une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés dans des essais cliniques portant sur des agonistes des récepteurs du GLP-1, incluant le liraglutide qui est un composant de Xultophy. Les patients traités par Xultophy doivent être avertis du risque potentiel de déshydratation lié aux effets indésirables gastro-intestinaux et doivent prendre des précautions pour éviter une perte hydrique. Prévention des erreurs médicamenteuses Les patients doivent avoir pour consigne de toujours vérifier l'étiquette du stylo avant chaque injection afin d'éviter les confusions accidentelles entre Xultophy et les autres antidiabétiques injectables. Les patients doivent contrôler visuellement le nombre d'unités sélectionnées sur le compteur de dose du stylo. Pour pouvoir réaliser eux-mêmes leurs injections, les patients doivent donc être en mesure de lire le compteur de dose du stylo. Les patients aveugles ou malvoyants doivent avoir pour consigne de toujours demander l'aide d'une autre personne ayant une bonne vue et formée à l'utilisation du dispositif injecteur d'insuline. Afin d'éviter des erreurs de dose et un éventuel surdosage, les patients et les professionnels de santé ne doivent jamais utiliser une seringue pour prélever le médicament de la cartouche du stylo prérempli. En cas d'obstruction des aiguilles, les patients doivent suivre les instructions décrites dans les instructions d'utilisation accompagnant la notice (voir rubrique 6.6). Aspiration pulmonaire en association avec une anesthésie générale ou une sédation profonde Des cas d'aspiration pulmonaire du contenu gastrique ont été signalés chez des patients recevant des agonistes des récepteurs du GLP-1 subissant une anesthésie générale ou une sédation profonde. Par conséquent, le risque accru de contenu gastrique résiduel, en raison du retard de vidange gastrique (voir rubrique 4.8), doit être pris en considération avant de réaliser des procédures impliquant une anesthésie générale ou une sédation profonde. Populations non étudiées Le passage de doses d'insuline basale < 20 unités et > 50 unités à Xultophy n'a pas été étudié. Il n'y a pas d'expérience thérapeutique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe IV New York Heart Association (NYHA). Xultophy n'est donc pas recommandé chez ces patients. Excipients Xultophy contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose ; , c'est-à-dire qu'il est essentiellement " sans sodium ". Tracabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Xultophy est indiqué chez les adultes pour le traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé pour améliorer le contrôle glycémique en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique en association avec d'autres médicaments par voie orale destinés au traitement du diabète. Pour les résultats des études concernant les associations, les effets sur le contrôle glycémique ainsi que sur les populations étudiées, voir les rubriques 4.4, 4.5 et 5.1.

1 ml de solution contient 100 unités d'insuline dégludec* et 3,6 mg de liraglutide*.

• Produits dans Saccharomyces cerevisiae par la technique de l'ADN recombinant.

Un stylo prérempli contient 3 ml, équivalent à 300 unités d'insuline dégludec et 10,8 mg de liraglutide.

Une dose unitaire contient 1 unité d'insuline dégludec et 0,036 mg de liraglutide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Interactions pharmacodynamiques Aucune étude d'interaction avec Xultophy n'a été réalisée. Un certain nombre de substances affectent le métabolisme du glucose et peuvent nécessiter un ajustement de la dose de Xultophy. Les substances suivantes peuvent réduire les besoins en Xultophy : Antidiabétiques, inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), bêtabloquants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), salicylés, stéroïdes anabolisants et sulfamides. Les substances suivantes peuvent augmenter les besoins en Xultophy : Contraceptifs oraux, thiazidiques, glucocorticoïdes, hormones thyroïdiennes, sympathomimétiques, hormones de croissance et danazol. Les bêtabloquants peuvent masquer les symptômes de l'hypoglycémie. L'octréotide et le lanréotide peuvent accroître ou réduire les besoins en Xultophy. L'alcool peut intensifier ou réduire l'effet hypoglycémiant de Xultophy. Interactions pharmacocinétiques Les données in vitro suggèrent un faible potentiel d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques au niveau du CYP et de la liaison aux protéines tant pour le liraglutide que pour l'insuline dégludec. Le léger ralentissement de la vidange gastrique observé avec le liraglutide est susceptible d'influencer l'absorption des médicaments administrés de façon concomitante par voie orale. Les études d'interaction n'ont pas mis en évidence de retard d'absorption cliniquement significatif. Warfarine et autres dérivés de la coumarine Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Une interaction cliniquement significative avec des principes actifs peu solubles ou à marge thérapeutique étroite comme la warfarine ne peut être exclue. Lors de l'initiation du traitement par Xultophy chez les patients sous warfarine ou autres dérivés de la coumarine, il est recommandé de surveiller plus fréquemment l'INR (Rapport Normalisé International). Paracétamol Le liraglutide n'a pas modifié l'exposition totale au paracétamol après administration d'une dose unique de 1 000 mg. La Cmax du paracétamol a diminué de 31 % et le tmax médian a été retardé jusqu'à 15 min. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas de prise concomitante de paracétamol. Atorvastatine Le liraglutide n'a pas modifié l'exposition totale à l'atorvastatine de façon cliniquement significative après administration d'une dose unique de 40 mg d'atorvastatine. Par conséquent, aucun ajustement de la dose d'atorvastatine n'est nécessaire en cas d'administration avec du liraglutide. Avec le liraglutide, la Cmax de l'atorvastatine a diminué de 38 % et le tmax médian a été retardé, passant de 1 h à 3 h. Griséofulvine Le liraglutide n'a pas modifié l'exposition totale à la griséofulvine après administration d'une dose unique de 500 mg de griséofulvine. La Cmax de la griséofulvine a augmenté de 37 % alors que le tmax médian n'a pas changé. Aucun ajustement de la dose de griséofulvine et des autres composés à solubilité faible et perméabilité élevée n'est nécessaire. Digoxine Après administration d'une dose unique de 1 mg de digoxine avec du liraglutide, l'ASC de la digoxine a été réduite de 16 % et la Cmax a diminué de 31 %. Le tmax médian de la digoxine (temps pour atteindre la concentration maximale de digoxine) a été retardé, passant de 1 h à 1,5 h. Ces résultats indiquent qu'aucun ajustement de la dose de la digoxine n'est nécessaire. Lisinopril Après administration d'une dose unique de 20 mg de lisinopril avec du liraglutide, l'ASC du lisinopril a été réduite de 15 % et la Cmax a diminué de 27 %. Avec le liraglutide, le tmax médian du lisinopril a été retardé, passant de 6 h à 8 h. Ces résultats indiquent qu'aucun ajustement de la dose du lisinopril n'est nécessaire. Contraceptifs oraux Après administration d'une dose unique d'un contraceptif oral, le liraglutide a diminué la Cmax de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de 12 % et 13 % respectivement. Pour les deux composés, le tmax a été retardé de 1,5 h avec le liraglutide. Aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition totale à l'éthinylestradiol et au lévonorgestrel n'a été observé. Il n'est donc pas attendu de modification de l'effet contraceptif lors d'une administration concomitante avec le liraglutide.

Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables associés à Xultophy sont mentionnés dans la liste ci-dessous selon la classe de systèmes d'organes et la fréquence. Les catégories de fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 Effets indésirables rapportés lors d'études contrôlées de phase 3 Classes de systèmes d'organes MedDRA Fréquence Effet indésirable Affections du système immunitaire Peu fréquent Urticaire Peu fréquent Hypersensibilité Fréquence indéterminée Réaction anaphylactique Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Hypoglycémie Fréquent Diminution de l'appétit Peu fréquent Déshydratation Affections du système nerveux Fréquent Vertiges Peu fréquent Dysgueusie Affections gastro-intestinales Fréquent Nausées, diarrhées, vomissements, constipation, dyspepsie, gastrite, douleurs abdominales, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale Peu fréquent Éructations, flatulences Fréquence indéterminée Pancréatite (y compris pancréatite nécrosante) Retard de la vidange gastrique† Occlusion intestinale† Affections hépatobiliaires Peu fréquent Lithiase biliaire Peu fréquent Cholécystite Affections de la peau et du tissu sous-cutané Peu fréquent Rash Peu fréquent Prurit Peu fréquent Lipodystrophie acquise Fréquence indéterminée Amyloïdose cutanée† Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent Réactions au site d'injection Fréquence indéterminée Œdèmes périphériques Investigations Fréquent Lipase augmentée Fréquent Amylase augmentée Peu fréquent Fréquence cardiaque augmentée † EI provenant de données après commercialisation.

Description de certains effets indésirables Hypoglycémie L'hypoglycémie peut survenir lorsque la dose de Xultophy est trop élevée par rapport aux besoins. L'hypoglycémie sévère peut entraîner une perte de connaissance et/ou des convulsions et peut causer une altération transitoire ou définitive des fonctions cérébrales, voire le décès. Les symptômes de l'hypoglycémie surviennent habituellement de manière soudaine. Ils peuvent inclure : sueurs froides, pâleur et froideur cutanées, fatigue, nervosité ou tremblement, anxiété, asthénie ou faiblesse inhabituelles, confusion, difficulté de concentration, somnolence, sensation de faim excessive, troubles visuels, céphalées, nausées et palpitations. Pour les fréquences de l'hypoglycémie, veuillez vous reporter à la rubrique 5.1.

N'utilisez jamais Xultophy • si vous êtes allergique à l'insuline dégludec, au liraglutide ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

• N'utilisez pas Xultophy si vous avez un diabète de type 1 ou une acidocétose (un état caractérisé par une accumulation d'acide dans le sang).

• L'utilisation de Xultophy n'est pas recommandée chez les patients présentant une maladie inflammatoire de l'intestin ou un ralentissement de la vidange gastrique (gastroparésie diabétique).

• Si vous savez que vous allez subir une intervention chirurgicale nécessitant une anesthésie (endormissement), veuillez informer votre médecin que vous prenez Xultophy.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n'y a pas d'expérience clinique concernant l'utilisation de Xultophy, de l'insuline dégludec ou du liraglutide chez la femme enceinte. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par Xultophy devra être interrompu. Les études de reproduction effectuées chez l'animal avec l'insuline dégludec n'ont mis en évidence aucune différence entre l'insuline dégludec et l'insuline humaine en termes d'embryotoxicité et d'effets tératogènes. Les études effectuées chez l'animal avec le liraglutide ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, voir rubrique 5.3. Le risque potentiel chez l'espèce humaine n'est pas connu. Allaitement Il n'y a pas d'expérience clinique concernant l'utilisation de Xultophy pendant l'allaitement. On ne sait pas si l'insuline dégludec ou le liraglutide sont excrétés dans le lait maternel. En raison du manque d'expérience, Xultophy ne devra pas être utilisé pendant l'allaitement. Chez les rats, l'insuline dégludec était sécrétée dans le lait ; la concentration dans le lait était plus faible que dans le plasma. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le liraglutide et les métabolites à forte homologie structurelle étaient peu transférés dans le lait. Des études non cliniques avec le liraglutide réalisées chez de jeunes rats allaités ont mis en évidence un ralentissement de la croissance néonatale lié au traitement (voir rubrique 5.3). Fertilité Il n'y a pas d'expérience clinique sur la fertilité avec Xultophy. Les études de reproduction effectuées chez l'animal avec l'insuline dégludec n'ont mis en évidence aucun effet indésirable sur la fertilité. Hormis une légère diminution du nombre d'embryons vivants, les études avec le liraglutide effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité.

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie

Xultophy est administré une fois par jour en injection sous-cutanée. Xultophy peut être administré à
n'importe quel moment de la journée, de préférence au même moment chaque jour.

La dose de Xultophy doit être ajustée en fonction des besoins individuels du patient. Il est
recommandé d'optimiser le contrôle glycémique par l'ajustement de la dose en fonction de la
glycémie à jeun.

Un ajustement de la dose peut être nécessaire si le patient augmente son activité physique, modifie son
régime alimentaire habituel ou en cas de maladie concomitante.

Il est conseillé aux patients qui oublient une dose de la prendre dès qu'ils s'en rendent compte, puis de
reprendre leur schéma posologique habituel en une fois par jour. Un intervalle minimum de 8 heures
entre deux injections devra toujours être respecté. Ceci vaut également lorsque l'administration ne
peut avoir lieu au même moment chaque jour.

L'administration de Xultophy s'effectue par doses unitaires. Une dose unitaire contient 1 unité
d'insuline dégludec et 0,036 mg de liraglutide. Le stylo prérempli peut délivrer de 1 à 50 doses
unitaires en une injection par paliers d'une dose unitaire. La dose quotidienne maximale de Xultophy
est de 50 doses unitaires (50 unités d'insuline dégludec et 1,8 mg de liraglutide). Le compteur de dose
sur le stylo affiche le nombre de doses unitaires.