Exforge 10mg/160mg Pipharma Comp 98 Pip

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De veiligheid en werkzaamheid van amlodipine bij hypertensieve crisis zijn niet vastgesteld. Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II�receptorantagonisten (AIIRA). Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubrieken 4.3 en 4.6). Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Exforge in placebogecontroleerde onderzoeken. Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Exforge toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen. Als hypotensie optreedt met Exforge moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend. De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is. Hyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels. Nierarteriestenose Exforge moet met voorzichtigheid worden gebruikt om hypertensie te behandelen bij patiënten met een unilaterale of bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier omdat ureum in het bloed en serum creatinine kunnen toenemen bij deze patiënten. Niertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Exforge bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.

Leverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden. De halfwaardetijd van amlodipine is verlengd en de AUC-waarden zijn hoger bij patiënten met een verminderde leverfunctie; er is geen doseringsaanbeveling vastgesteld. Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Exforge wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen. Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan. Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Exforge is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR >30 ml/min/1,73m2 ). Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie. Primair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II�antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte. Angio-oedeem Angio-oedeem, inclusief zwelling van de larynx en glottis, die obstructie van de luchtweg en/of zwelling van het gelaat, de lippen, farynx en/of tong veroorzaakt, werd gemeld bij patiënten die met valsartan werden behandeld. Sommige van deze patiënten vertoonden voorafgaand angio-oedeem bij gebruik van andere geneesmiddelen, inclusief ACE-remmers. Exforge moet daarom onmiddellijk worden gestopt bij patiënten die angio-oedeem ontwikkelen en mag niet opnieuw worden toegediend. Intestinaal angio-oedeem Intestinaal angio-oedeem is gemeld bij patiënten die werden behandeld met angiotensine II�receptorantagonisten, waaronder valsartan (zie rubriek 4.8). Bij deze patiënten deden zich buikpijn, misselijkheid, braken en diarree voor. De symptomen verdwenen na stopzetting van angiotensine II�receptorantagonisten. Wanneer intestinaal angio-oedeem wordt vastgesteld, moet het gebruik van valsartan worden gestaakt en moet gepaste monitoring plaatsvinden tot de symptomen volledig zijn verdwenen. Hartfalen/post-myocardinfarct Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen. Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met ACE-remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden. Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan. De evaluatie van patiënten met hartfalen of post-myocardinfarct moet altijd een bepaling van de nierfunctie omvatten. In een langetermijn, placebogecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo. Calciumkanaalblokkers, inclusief amlodipine, dienen met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met congestief hartfalen vanwege een verhoogd risico op toekomstige cardiovasculaire events en sterfte. Stenose van de aorta en de mitralisklep Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de mitralisklep of significante niet ernstige stenose van de aorta. Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, ARB's of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, ARB's of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en ARB's dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie. Exforge is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.

Exforge wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij volwassenen van wie de bloeddruk
niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.

De werkzame stoffen in dit middel zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan. Elke tablet bevat 10 mg amlodipine en 160 mg valsartan.

De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij
colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaandioxide (E171); geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Interacties die vaak in combinatie voorkomen Er werden geen geneesmidddeleninteractiestudies uitgevoerd met Exforge en andere geneesmiddelen. In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen. Interacties met amlodipine Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen Pompelmoes/grapefruit of pompelmoessap/grapefruitsap Toediening van amlodipine met pompelmoes/grapefruit of pompelmoessap/grapefruitsap wordt niet aanbevolen omdat de biologische beschikbaarheid kan worden verhoogd bij bepaalde patiënten, met als resultaat toegenomen bloeddrukverlagende effecten. Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Bij gelijktijdig gebruik van amlodipine met krachtige of matige CYP3A4-remmers (proteaseremmers, azoolantimycotica, macroliden zoals erytromycine of claritromycine, verapamil of diltiazem) kan de blootstelling aan amlodipine significant verhogen. De klinische vertaling van deze farmacokinetische fluctuaties kan sterker zijn bij ouderen. Klinische bewaking en dosisaanpassing kunnen dus nodig zijn. CYP3A4 inductoren (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Bij gelijktijdige toediening van bekende inductoren van CYP3A4 kan de plasmaconcentratie van amlodipine variëren. Daarom dient de bloeddruk te worden gecontroleerd en moet een dosisaanpassing worden overwogen zowel tijdens als na gelijktijdig gebruik van medicatie, in het bijzonder met sterke CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, hypericum perforatum). Simvastatine Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg amlodipine met 80 mg simvastatine veroorzaakte een toename van blootstelling aan simvastatine met 77% in vergelijking met alleen simvastatine. Het wordt aanbevolen om de dosis van simvastatine te beperken tot 20 mg per dag bij patiënten die amlodipine nemen. Dantroleen (infuus) Bij dieren worden letaal ventrikelfibrilleren en cardiovasculaire collaps waargenomen samen met hyperkaliëmie na toediening van verapamil en intraveneus dantroleen. Gezien het risico van hyperkaliëmie wordt aanbevolen om de gelijktijdige toediening van calciumkanaalblokkers zoals amlodipine te vermijden bij patiënten die vatbaar zijn voor maligne hyperthermie en bij de behandeling van maligne hyperthermie. Tacrolimus Er is een risico op verhoogde bloedspiegels van tacrolimus bij gelijktijdige toediening met amlodipine. Om toxiciteit van tacrolimus te vermijden, vereist toediening van amlodipine bij een patiënt behandeld met tacrolimus monitoring van de bloedspiegels van tacrolimus en dosisaanpassing van tacrolimus, indien van toepassing. In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Bij klinische interactiestudies bleek amlodipine geen invloed te hebben op de farmacokinetiek van atorvastatine, digoxine, warfarine of ciclosporine. Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik van lithium met ACE-remmers of angiotensine II-receptorantagonisten, inclusief valsartan. Daarom is nauwlettende controle van de lithiumspiegel in het serum aanbevolen tijdens gelijktijdig gebruik. Als een diureticum ook wordt gebruikt, kan het risico op lithiumtoxiciteit vermoedelijk verder worden verhoogd met Exforge. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden. Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (>3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden. Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel. Daarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt. Uptaketransportremmers (rifampicine, ciclosporine) of effluxtransportremmers (ritonavir) De resultaten van een in-vitrostudie met menselijk leverweefsel duiden erop dat valsartan een substraat is van de hepatische uptaketransporter OATP1B1 en van de hepatische effluxtransporter MRP2. Gelijktijdige toediening van uptaketransportremmers (rifampicine, ciclosporine) of effluxtransportremmers (ritonavir) kan de systemische blootstelling aan valsartan verhogen. Dubbele blokkade van het RAAS met ARB's, ACE-remmers of aliskiren De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het RAAS bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, ARB's en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1). Andere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochloorthiazide, amlodipine, glibenclamide.

Samenvatting van het veiligheidsprofiel De veiligheid van Exforge is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine. De volgende bijwerkingen kwamen het meest frequent voor, of waren het meest significant of ernstig: nasofaryngitis, influenza, overgevoeligheid, hoofdpijn, syncope, orthostatische hypotensie, oedeem, pitting-oedeem, oedeem in het gezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, blozen, asthenie en opvliegers. Tabel met bijwerkingen De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). MedDRA Systeem/orgaan klasse Bijwerkingen Frequentie Exforge Amlodipine Valsartan Infecties en parasitaire aandoeningen Nasofaryngitis Vaak -- -- Griepachtige toestand Vaak -- -- Bloed-en lymfestelselaan- doeningen Hemoglobine en hematocriet verlaagd -- -- Niet bekend Leukopenie -- Zeer zelden -- Neutropenie -- -- Niet bekend Trombocytopenie, soms met purpura -- Zeer zelden Niet bekend Immuunsysteem- aandoeningen Overgevoeligheid Zelden Zeer zelden Niet bekend Voedings- en stofwisselings- stoornissen Hyperglykemie -- Zeer zelden -- Hyponatriëmie Soms -- -- Psychische stoornissen Depressie -- Soms -- Angst Zelden Insomnia/slaapstoornissen -- Soms -- Veranderingen van stemming -- Soms -- Verwardheid -- Zelden -- Zenuwstelsel- aandoeningen Afwijkende coördinatie Soms -- -- Duizeligheid Soms Vaak -- Posturale duizeligheid Soms -- -- Smaakstoornissen -- Soms -- Extrapyramidaal syndroom -- Niet bekend -- Hoofdpijn Vaak Vaak -- Hypertonie -- Zeer zelden -- Paresthesie Soms Soms -- Perifere neuropathie, neuropathie -- Zeer zelden -- Slaperigheid Soms Vaak -- Syncope -- Soms -- Tremor -- Soms -- Hypo-esthesie -- Soms -- Oog- aandoeningen Visusstoornis Zelden Soms -- Visusverslechtering Soms Soms -- Evenwichts- orgaan- en ooraandoeningen Tinnitus Zelden Soms -- Vertigo Soms -- Soms Hart- aandoeningen Palpitaties Soms Vaak -- Syncope Zelden -- -- Tachycardie Soms -- -- Aritmieën (waaronder bradycardie, ventriculaire tachycardie en atriumfibrilleren) -- Zeer zelden --

• U bent allergisch voor amlodipine of voor elke andere calciumkanaalblokker. Dit kan jeuk,
  roodheid van de huid of moeilijkheden om te ademhalen veroorzaken.
• U bent allergisch voor valsartan of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Als u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Exforge in te nemen.
• U heeft ooit ernstige leveraandoeningen of galaandoeningen gehad, zoals levercirrose of
  cholestase.
• U bent meer dan 3 maanden zwanger.
• U heeft erg lage bloeddruk (hypotensie).
• U heeft vernauwing van de aortaklep (aortastenose) of cardiogene shock (een toestand waarbij
  uw hart het lichaam niet van voldoende bloed kan voorzien).
• U lijdt aan hartfalen na een hartaanval.
• U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
  geneesmiddel dat aliskiren bevat.

Zwangerschap Amlodipine De veiligheid van amlodipine tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld. In dieronderzoek werd bij hoge doses reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Gebruik tijdens de zwangerschap wordt alleen aanbevolen wanneer er geen veiliger alternatief beschikbaar is en wanneer de aandoening zelf een groter risico voor moeder en kind vormt. Valsartan Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen. Behalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart. Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie rubriek 5.3). Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden. Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Borstvoeding Amlodipine wordt uitgescheiden in moedermelk. Het percentage van de maternale dosis dat wordt ontvangen door de zuigeling werd geschat met een interkwartielafstand van 3 - 7%, met een maximum van 15%. Niet bekend is welk effect amlodipine op zuigelingen heeft. Er zijn geen toereikende gegevens beschikbaar over het gebruik van Exforge tijdens het geven van borstvoeding, daarom wordt Exforge niet aanbevolen en zijn alternatieve behandelingen met een beter bewezen veiligheidsprofiel te verkiezen, vooral bij het geven van borstvoeding aan een pasgeboren of een te vroeg geboren zuigeling. Vruchtbaarheid Er zijn geen klinische onderzoeken over vruchtbaarheid met Exforge. Valsartan Valsartan vertoonde geen negatieve effecten op de reproductiviteit van mannetjes- en vrouwtjesratten bij orale doses van maximaal 200 mg/kg/dag. Deze dosis is zesmaal de maximaal aanbevolen dosis voor mensen, omgerekend naar mg/m2 (bij de berekening wordt uitgegaan van een orale dosis van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg). Amlodipine Bij een aantal patiënten die behandeld werden met calciumkanaalblokkers zijn reversibele biochemische veranderingen in de kopjes van spermatozoa gerapporteerd. Er zijn onvoldoende klinische gegevens over het mogelijke effect van amlodipine op de vruchtbaarheid. In één onderzoek bij ratten werden nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij mannetjes gevonden (zie rubriek 5.3).

De gebruikelijke dosis van Exforge is één tablet per dag.

• Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
• Neem de tabletten in met een glas water.
• U kunt Exforge met of zonder voedsel innemen. Neem Exforge niet in met
  pompelmoes/grapefruit en pompelmoessap/grapefruitsap.